IDH2 돌연변이가 있는 신경아교종 또는 혈관면역모세포성 T 세포 림프종을 포함한 진행성 고형 종양이 있는 성인에서 경구 투여된 에나시데닙(AG-221)에 대한 연구

• AG-221
• IDHIFA®

치료 관련 부작용에는 연구 약물의 첫 번째 투여 시 또는 그 이후 및 연구 약물의 마지막 투여 후 28일 이내에 발생하거나 악화되는 모든 부작용(AE)이 포함되었습니다. 중증도는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03 또는 다음 척도에 따라 등급이 매겨졌습니다: 등급 1= 경증 AE, 등급 2= 중등도 AE, 등급 3= 중증 AE, 등급 4= 생명을 위협하거나 장애 AE, 등급 5 = 치명적, AE와 관련된 사망.

심각한 AE는 다음과 같은 모든 용량에서 발생하는 AE입니다.

• 사망에 이르렀습니다.
• 생명을 위협했습니다.
• 필요하거나 연장된 기존 입원환자 입원,
• 지속적이거나 심각한 장애/무능력을 초래했습니다.
• 선천적 기형/선천적 결손;
• 중요한 의료 행사를 구성했습니다.

연구 약물 투여와의 관계는 연구자에 의해 관련이 없거나, 관련이 있을 수 있거나, 관련이 있는 것으로 결정되었습니다. 가능하거나 아마도 관련이 있는 것으로 분류된 모든 AE는 치료와 관련된 것으로 간주되었습니다.

독성은 National Cancer Institute(NCI)의 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.03에 따라 등급이 매겨지고 문서화되었습니다. 용량 제한 독성(DLT)은 에나시데닙과 관련이 있고 다음 기준 중 하나를 충족하는 것으로 간주되는 사건으로 정의되었습니다.

비혈액학:

- 모든 임상적으로 유의한 비혈액학적 독성 CTCAE ≥ 3등급, 기저 질환 또는 병발 질환과 관련이 없는 것으로 간주됨, 단, 우리딘 이인산-글루쿠로노실트랜스퍼라제 1 계열, 폴리펩타이드 A1(UGT1A1) 돌연변이가 있는 참가자에서 ≥ 3등급 혈액 빌리루빈 증가는 제외 . UGT1A1 돌연변이가 있는 참가자에서 정상 상한치(ULN)의 5배 이상 혈중 빌리루빈 증가가 DLT로 간주되었습니다.

혈액학:

- AITL에 의한 골수 침범과 관련되지 않는 한 주기 1의 28일 이후에 지속되는 ≥ 4등급 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증의 약물 관련, 연장된 골수 억제.

ECOG 활동도 상태는 대상 질병이 어떻게 진행되고 있는지 평가하고 질병이 대상의 일상 생활 활동에 어떻게 영향을 미치는지 평가하고 적절한 치료 및 예후를 결정하기 위해 의사와 연구원이 사용합니다.

• 0 = 완전 활성(가장 바람직한 활성);
• 1 = 제한된 활동이지만 걸을 수 있음;
• 2 = 걸을 수 있지만 작업 활동을 수행할 수 없음;
• 3 = 제한된 자가 관리;
• 4 = 완전한 장애, 자기 관리 없음(가장 바람직하지 않은 활동).

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 에나시데닙 약동학(PK) 평가를 위해 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

혈장 에나시데닙은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 에나시데닙 약동학(PK) 평가를 위해 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

혈장 에나시데닙은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 에나시데닙 약동학(PK) 평가를 위해 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

혈장 에나시데닙은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 10시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-10)을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산했습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 에나시데닙 약동학(PK) 평가를 위해 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

혈장 에나시데닙은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 72시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-72)은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산되었습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

AGI-16903은 에나시데닙의 1차 대사산물입니다. 혈장 AGI-16903은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

AGI-16903은 에나시데닙의 1차 대사산물입니다. 혈장 AGI-16903은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

AGI-16903은 에나시데닙의 1차 대사산물입니다. 혈장 AGI-16903은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 10시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-10)을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산했습니다.

용량 증량 단계에서 각 코호트에 등록된 처음 3~5명의 참가자는 28일 투여 요법을 시작하기 3일 전(-3일) 에나시데닙 단일 용량을 받았습니다.

AGI-16903은 에나시데닙의 1차 대사산물입니다. 혈장 AGI-16903은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 72시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-72)은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산되었습니다.

혈장 에나시데닙은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 10시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-10)을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산했습니다.

AGI-16903은 에나시데닙의 1차 대사산물입니다. 혈장 AGI-16903은 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정되었습니다. 혈장의 정량 하한(LLOQ)은 1.00ng/mL였습니다.

투여 후 0시간에서 10시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-10)을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산했습니다.

반응은 신경아교종이 없는 고형 종양이 있는 참가자에 대한 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST 1.1) 기준에 따른 방사선학적 평가를 기반으로 평가되었습니다.

객관적 반응은 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)이 있는 참가자의 비율로 정의되었으며, RECIST 1.1에 따라 반응 기준이 처음 충족된 후 4주 이상 경과한 후에 확인되었습니다.

완전한 반응: 모든 표적 및 비표적 병변의 소실, 병리학적 림프절은 단축이 10mm 미만으로 감소해야 하며 새로운 병변이 없어야 합니다.

부분 반응: 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 이상의 종양 마커 수준의 유지와 함께 모든 표적 병변의 소실, 또는 표적 병변의 크기가 적어도 30% 감소하고 반응이 없음 기존 비표적 병변의 진행 및 새로운 병변 없음.

반응은 신경교종 참가자의 수정된 신경종양 반응 평가(RANO) 작업 그룹 기준에 따라 평가되었습니다.

객관적 반응은 수정된 RANO) 기준에 따라 4주 이상 확인된 CR 또는 PR이 있는 참가자의 비율로 정의됩니다.

CR: 최소 4주 동안 지속된 측정 가능하고 측정 불가능한 모든 질병의 완전한 소실, 안정적이거나 개선된 비-증강(T2/FLAIR) 병변, 새로운 병변 없음, 참가자는 코르티코스테로이드를 중단해야 합니다(또는 생리학적 대체 용량만). , 임상적으로 안정적이거나 개선되었습니다.

PR: 최소 4주 동안 지속된 측정 가능한 모든 강화 병변의 크기가 기준치에 비해 최소 50% 감소하고, 측정 불가능한 질병이나 새로운 병변의 진행이 없고, 기준 용량보다 낮은 용량의 코르티코스테로이드가 안정적이고, 안정적이거나 개선되지 않은(T2/FLAIR) 병변.

AITL 참가자에 대한 반응 평가는 악성 림프종에 대한 개정된 IWG(International Working Group) 반응 기준을 기반으로 했습니다. 전체 응답은 IWG 기준에 따라 CR 또는 PR을 달성한 참가자의 비율로 정의되었습니다.

CR: 결절 종괴, 추가 결절 종괴 및 골수를 포함하여 질병의 모든 증거가 사라짐.

PR: 측정 가능한 질병의 퇴행 및 새로운 부위 없음(모든 지표 병변(결절 및 림프절외 병변 모두)의 기준선에서 크기가 ≥ 50% 감소, 비지표 병변/질병, 플루데옥시글루코스(FDG)-열성 또는 양전자에서 명백한 증가 없음) 치료 전 방출 단층촬영(PET) 양성, 이전 관련 부위에서 하나 이상의 PET 양성, 가변적으로 FDG-avid 또는 PET 음성, 컴퓨터 단층촬영(CT)에서 퇴행, 간 또는 비장의 크기 증가 없음).