RA에서 GADD34 발현의 정량화 (GADD34-RA)

소포체(ER)는 막관통 단백질과 분비 단백질이 생성되는 세포하 구획입니다. 정상적인 조건에서 단백질의 생합성 속도, 폴딩 및 트래피킹은 효율적인 '품질 관리' 시스템을 통해 엄격하게 규제됩니다. ER은 접히지 않은 단백질 반응(UPR)으로 알려진 다른 신호 경로를 통해 내강에 잘못 접힌 단백질의 축적에 반응합니다[1]. 활성화 시, ER transmembrane protein PERK는 eukaryotic initiation factor eIF2의 alpha subunit을 인산화시킨다[2]. 이러한 조건에서 전사 인자 ATF4는 산화 스트레스에 대한 저항성, 아미노산 대사 및 GADD34(Growth arrest and DNA damage-inducible gene 34)의 발현에 관여하는 유전자의 발현을 지시합니다[3]. GADD34는 eIF2알파를 탈인산화하는 PP1 포스파타아제의 조절 서브유닛으로[4], 단백질 합성 회복 및 세포 생존에 필수적인 UPR의 음성 피드백 루프를 나타냅니다[5].

UPR은 ER에서 접히지 않은 단백질 축적에 대한 단순한 적응 반응 이상이며 UPR 신호 경로는 여러 수준에서 면역 반응과 교차합니다[6]. B 림프구에서 UPR의 활성화는 정상적인 세포 분화 프로그램의 일부이며 면역글로불린 합성에서 중요한 역할을 합니다[7]. ER 스트레스는 또한 대사, 신경퇴행성 질환 및 암을 비롯한 많은 인간 질병의 병인에 연루되어 있습니다[8]. UPR과 염증 사이의 직접적인 연관성은 염증성 장 질환과 같은 자가면역 질환의 발달에 대해 입증되었습니다[9].

류마티스 관절염은 만성 다인자 염증성 질환입니다. 대식세포 및 단핵구에 의해 분비되는 TNF-알파 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인은 염증, 윤활막 증식 및 연골 손상 단계에서 중요한 병원성 역할을 합니다[10]. 류마티스 인자(RF)는 RA를 진단하는 데 가장 널리 사용되는 항체였습니다[11]. ACPA(anti-citrullinated protein antibody)도 2010년 ACR/EULAR의 진단 기준에 포함되었으며[12] 미란성 RA의 발생과 높은 연관성이 있습니다[13].

GADD34는 쥐 모델에서 이중 가닥 RNA에 노출된 수지상 세포 및 섬유아세포에 의한 전염증성 사이토카인의 생산에 필요한 것으로 최근 밝혀졌습니다[14]. 섬유아세포에서 GADD34 발현은 PKR(Protein Kinase RNA-activated) 활성화에 의존하며 병원체 검출과 UPR의 eIF2alphaP/ATF4 경로 사이의 직접적인 연결을 보여줍니다. 항바이러스 면역에 대한 이 연결의 중요성은 IFN-베타 생산의 현저한 감소로 인해 Chikungunya 바이러스에 감염된 GADD34 결핍 신생아 마우스의 사망률에 의해 입증되었습니다[15]. GADD34는 바이러스 감염과 같은 특정 조건에서 번역되는 mRNA의 선택에 정성적 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다[16]. 이러한 결과는 GADD34가 인간 병리학에서도 염증 과정의 핵심 분자일 수 있음을 시사합니다. 그러나 인간의 사이토카인 생산에서 GADD34의 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다. 우리 연구의 목적은 RA 환자에서 GADD34 발현을 조사하는 것이 었습니다.

1. Hetz, C., et al., The unfolded protein response: integrating stress signal through the stress sensor IRE1alpha. Physiol Rev. 91(4): p. 1219-43.
2. Harding, H.P., et al., Perk는 접히지 않은 단백질 반응 동안 번역 조절 및 세포 생존에 필수적입니다. 몰 셀, 2000. 5(5): p. 897-904.
3. Harding, H.P., et al., 통합 스트레스 반응은 아미노산 대사와 산화 스트레스에 대한 저항성을 조절합니다. 몰 셀, 2003. 11(3): p. 619-33.
4. Novoa, I., et al., eIF2alpha의 GADD34-mediated dephosphorylation에 의한 언폴딩 단백질 반응의 피드백 억제. J 셀 바이오, 2001. 153(5): p. 1011-22.
5. Novoa, I., et al., Stress-induced gene expression require programd recovery from translational repression. 엠보제이, 2003. 22(5): p. 1180-7.
6. Janssens, S., B. Pulendran 및 B.N. Lambrecht, 면역에서 전개되지 않은 단백질 반응의 신흥 기능. Nat Immunol. 15(10): p. 910-919.
7. Iwakoshi, N.N., et al., Plasma cell differentiation and the unfolded protein response intersect at the transcription factor XBP-1. Nat Immunol, 2003. 4(4): p. 321-9.
8. 왕, S. 및 R.J. Kaufman, 인간 질병에 대한 접히지 않은 단백질 반응의 영향. 제이셀바이오. 197(7): p. 857-67.
9. Kaser, A., et al., XBP1은 ER 스트레스를 장 염증과 연결하고 인간 염증성 장 질환에 대한 유전적 위험을 부여합니다. 셀, 2008. 134(5): p. 743-56.
10. McInnes, I.B. 및 G. Schett, The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 365(23): p. 2205-19.
11. Ingegnoli, F., R. Castelli 및 R. Gualtierotti, 류마티스 인자: 임상 적용. 디스 마커. 35(6): p. 727-34.
12. Aletaha, D., et al., 2010 류마티스 관절염 분류 기준: 미국 류마티스 학회/유럽 류마티스 연맹 공동 이니셔티브. 관절염 류마티스. 62(9): p. 2569-81.
13. Majka, D.S., et al., Duration of preclinical rheumatoid arthritis-related autoantibody positivity는 질병 진단 시 나이가 많은 대상자에서 증가합니다. 앤 럼 디스, 2008. 67(6): p. 801-7.
14. Clavarino, G., et al., Protein phosphatase 1 subunit Ppp1r15a/GADD34는 polyinosinic:polycytidylic acid-stimulated dendritic cells에서 사이토카인 생산을 조절합니다. Proc Natl Acad Sci U S A. 109(8): p. 3006-11.
15. Clavarino, G., et al., Induction of GADD34 is required for dsRNA-dependent interferon-beta 생산 및 참여 제어 of the Chikungunya 바이러스 감염. PLoS 파토그. 8(5): p. e1002708.
16. Claudio, N., et al., 면역 활성화 및 세포 스트레스 반응 경로의 교차로 매핑. 엠보 J. 32(9): p. 1214-24.