RAにおけるGADD34発現の定量化 (GADD34-RA)

小胞体 (ER) は、膜貫通タンパク質と分泌タンパク質が生成される細胞内区画です。 通常の状態では、タンパク質の生合成速度、フォールディング、および輸送は、効率的な「品質管理」システムによって厳密に規制されています。 小胞体は、折りたたまれていないタンパク質応答 (UPR) として知られるさまざまなシグナル伝達経路を介して、その管腔内のミスフォールドタンパク質の蓄積に応答します [1]。 活性化されると、ER 膜貫通タンパク質 PERK は真核生物の開始因子 eIF2 の α サブユニットをリン酸化します [2]。 これらの条件下で、転写因子ATF4は、アミノ酸代謝における酸化ストレスへの耐性に関与する遺伝子の発現、およびGADD34（成長停止およびDNA損傷誘導遺伝子34）の発現を指示します[3]。 GADD34 は、eIF2alpha を脱リン酸化する PP1 ホスファターゼの調節サブユニットであり [4]、UPR の負のフィードバック ループを表し、タンパク質合成の回復と細胞の生存に不可欠です [5]。

UPR は、小胞体における変性タンパク質の蓄積に対する単なる適応応答ではなく、UPR シグナル伝達経路は多くのレベルで免疫応答と交差します [6]。 B リンパ球では、UPR の活性化は細胞分化の正常なプログラムの一部であり、免疫グロブリン合成において重要な役割を果たしています [7]。 小胞体ストレスは、代謝性疾患、神経変性疾患、がんなど、多くのヒト疾患の病因にも関与しています [8]。 UPR と炎症との直接的な関連は、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の発症について実証されています [9]。

関節リウマチは慢性の多因子性炎症性疾患です。 マクロファージや単球によって分泌される TNF-α や IL-6 などの炎症誘発性サイトカインは、炎症、滑膜増殖、軟骨損傷の段階で重要な病原的役割を果たします [10]。 リウマチ因子 (RF) は、RA の診断に最も広く使用されている抗体です [11]。抗シトルリン化タンパク質抗体 (ACPA) も 2010 年に ACR/EULAR の診断基準に含まれており [12]、びらん性 RA の発症と強く関連しています [13]。

GADD34 は最近、マウスモデルで二本鎖 RNA に曝露された樹状細胞および線維芽細胞による炎症誘発性サイトカインの産生に必要であることが示されました [14]。 線維芽細胞では、GADD34 の発現は PKR (Protein Kinase RNA-activated) の活性化に依存しており、病原体の検出と UPR の eIF2alphaP/ATF4 経路との間の直接的なつながりを示しています。 抗ウイルス免疫に対するこの関連の重要性は、チクングニアウイルスに感染した GADD34 欠損新生児マウスが IFN-β 産生の有意な減少により死亡することによって実証されている [15]。 GADD34 は、ウイルス感染などの特定の条件で翻訳される mRNA の選択に定性的な役割を果たしている可能性があることが提案されています [16]。 これらの結果は、GADD34 がヒトの病状における炎症プロセスの重要な分子である可能性があることを示唆しています。ただし、ヒトのサイトカイン産生におけるGADD34の役割はまだ解明されていません。 私たちの研究の目的は、RA患者におけるGADD34の発現を調査することでした。

1. Hetz, C., et al., The unfolded protein response: ストレス センサー IRE1alpha を介したストレス シグナルの統合。 Physiol Rev. 91 (4): p. 1219-43。
2. Harding, HP, et al., Perk は、変性タンパク質応答中の翻訳調節と細胞生存に不可欠です。 モルセル、2000年。 5（5）：p. 897-904。
3. Harding, H.P., et al., 統合されたストレス応答は、アミノ酸代謝と酸化ストレスに対する耐性を調節します。 モルセル、2003年。 11(3)：p. 619-33。
4. Novoa, I., et al.、eIF2alpha の GADD34 を介した脱リン酸化による、折りたたまれていないタンパク質応答のフィードバック阻害。 J細胞生物、2001年。 153 (5): p. 1011-22。
5. Novoa, I., et al., ストレス誘導性遺伝子発現には、翻訳抑制からのプログラムされた回復が必要です。 エンボ J、2003。 22（5）：p。 1180-7。
6. Janssens、S.、B. Pulendran、およびB.N. Lambrecht、免疫における展開されたタンパク質応答の新たな機能。 ナット免疫。 15（10）：p。 910-919。
7. Iwakoshi, N.N., et al., 形質細胞分化とアンフォールドタンパク質応答は、転写因子 XBP-1 で交差します。 Nat Immunol, 2003. 4 (4): p. 321-9。
8. Wang、S.およびR.J.カウフマン、人間の病気に対する展開されたタンパク質応答の影響。 J細胞生物。 197 (7): p. 857-67。
9. Kaser, A., et al., XBP1 は小胞体ストレスを腸の炎症に関連付け、ヒトの炎症性腸疾患の遺伝的リスクを与えます。 セル、2008年。 134 (5): p. 743-56。
10. McInnes, I.B.および G. Schett、関節リウマチの病因。 N Engl J Med. 365 (23): p. 2205-19。
11. Ingegnoli、F.、R. Castelli、および R. Gualtierotti、リウマチ因子: 臨床応用。 Disマーカー。 35（6）：p。 727-34。
12. Aletaha, D., et al., 2010 関節リウマチの分類基準: 米国リウマチ学会/リウマチに対する欧州連盟の共同イニシアチブ。 関節炎リューム。 62 (9): p. 2569-81。
13. Majka, D.S., et al., Duration of preclinical rheumatoid arthritis-related autoantibody Positiveity は、疾患診断時の年齢が高い被験者で増加します。 アン レウム ディス、2008 年。 67（6）：p。 801-7。
14. Clavarino, G., et al., プロテインホスファターゼ 1 サブユニット Ppp1r15a/GADD34 は、ポリイノシン: ポリシチジル酸刺激樹状細胞におけるサイトカイン産生を調節します。 Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (8): p. 3006-11。
15. Clavarino, G., et al., GADD34 の誘導は、dsRNA 依存のインターフェロン-ベータ産生に必要であり、チクングニア ウイルス感染の制御に関与しています。 PLoS Pathog. 8(5):p. e1002708。
16. Claudio、N.、他、免疫活性化と細胞ストレス応答経路の交差点のマッピング。 Embo J. 32 (9): p. 1214-24。