A GADD34 expresszió számszerűsítése RA-ban (GADD34-RA)

Az endoplazmatikus retikulum (ER) az a szubcelluláris kompartment, ahol transzmembrán és szekretált fehérjék termelődnek. Normál körülmények között a bioszintézis sebessége, a feltekeredése és a fehérjék forgalma szigorúan szabályozott egy hatékony „minőség-ellenőrzési” rendszeren keresztül. Az ER különböző jelátviteli útvonalakon keresztül reagál a hibásan feltekeredett fehérjék felhalmozódására a lumenében, az unfolded protein response (UPR) néven [1]. Aktiváláskor az ER transzmembrán fehérje PERK foszforilálja az eIF2 eukarióta iniciációs faktor alfa alegységét [2]. Ilyen körülmények között az ATF4 transzkripciós faktor irányítja az oxidatív stresszel szembeni rezisztenciában, az aminosav-metabolizmusban részt vevő gének expresszióját, valamint a GADD34 (Growth Arrest and DNA damage-indukálható gén 34) expresszióját [3]. A GADD34 a PP1 foszfatáz szabályozó alegysége, amely defoszforilálja az eIF2alfát [4], amely az UPR negatív visszacsatolási hurkát képviseli, amely elengedhetetlen a fehérjeszintézis helyreállításához és a sejtek túléléséhez [5].

Az UPR több, mint egy adaptív válasz az ER-ben kibontott fehérjefelhalmozódásra, és az UPR jelátviteli útvonalak számos szinten keresztezik az immunválaszokat [6]. A B-limfocitákban az UPR aktiválása a normál sejtdifferenciálódási program része, fontos szerepet játszik az immunglobulin szintézisben [7]. Az ER-stressz számos emberi betegség, köztük a metabolikus, neurodegeneratív betegségek és a rák patogenezisében is szerepet játszik [8]. Az UPR és a gyulladás közötti közvetlen kapcsolatról kimutatták az autoimmun betegségek, például a gyulladásos bélbetegség kialakulását [9].

A rheumatoid arthritis egy krónikus, multifaktoriális gyulladásos betegség. A makrofágok és monociták által kiválasztott proinflammatorikus citokinek, mint például a TNF-alfa és az IL-6, fontos patogén szerepet játszanak a gyulladás, az ízületi proliferáció és a porckárosodás fázisaiban [10]. A rheumatoid faktor (RF) volt a legszélesebb körben használt antitest az RA diagnosztizálására [11]; Az anti-citrullinált protein antitestek (ACPA) szintén bekerültek az ACR/EULAR diagnosztikai kritériumai közé 2010-ben [12], és nagymértékben összefüggenek az eróziós RA kialakulásával [13].

A GADD34-ről a közelmúltban kimutatták, hogy egy egérmodellben a duplaszálú RNS-nek kitett dendritikus sejtek és fibroblasztok proinflammatorikus citokinek termeléséhez szükségesek [14]. A fibroblasztokban a GADD34 expressziója a PKR (protein kinase RNA-activated) aktiválásától függ, ami közvetlen kapcsolatot mutat a kórokozó kimutatása és az UPR eIF2alphaP/ATF4 útvonala között. Ennek a kapcsolatnak a vírusellenes immunitás szempontjából való fontosságát a Chikungunya vírussal fertőzött, GADD34-hiányos újszülött egerek mortalitása bizonyítja az IFN-béta termelés jelentős csökkenése miatt [15]. Feltételezték, hogy a GADD34 kvalitatív szerepet játszhat a transzlációra kerülő mRNS-ek kiválasztásában bizonyos körülmények között, például vírusfertőzések esetén [16]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GADD34 a gyulladásos folyamatok kulcsmolekulája lehet humán patológiákban is; azonban a GADD34 szerepe az emberi citokintermelésben még tisztázásra vár. Vizsgálatunk célja a GADD34 expressziójának vizsgálata volt RA-s betegekben.

1. Hetz, C. és munkatársai, The unfolded protein response: Stressijelzések integrálása az IRE1alpha stresszérzékelőn keresztül. Physiol Rev. 91 (4): p. 1219-43.
2. Harding, H.P. és munkatársai, Perk nélkülözhetetlen a transzlációs szabályozáshoz és a sejtek túléléséhez a kibontott fehérjeválasz során. Mol Cell, 2000. 5 (5): p. 897-904.
3. Harding, H.P. és munkatársai, Az integrált stresszválasz szabályozza az aminosav-anyagcserét és az oxidatív stresszel szembeni ellenállást. Mol Cell, 2003. 11. (3): p. 619-33.
4. Novoa, I. és munkatársai, Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha. J Cell Biol, 2001. 153 (5): p. 1011-22.
5. Novoa, I. és munkatársai, A stressz által kiváltott génexpresszió programozott felépülést igényel a transzlációs represszióból. Embo J, 2003. 22. (5): p. 1180-7.
6. Janssens, S., B. Pulendran és B.N. Lambrecht, A kibontott fehérjeválasz kialakuló funkciói az immunitásban. Nat Immunol. 15 (10): p. 910-919.
7. Iwakoshi, N. N. és munkatársai, Plazmasejtek differenciálódása és a kibontott fehérjeválasz metszi egymást az XBP-1 transzkripciós faktornál. Nat Immunol, 2003. 4 (4): p. 321-9.
8. Wang, S. és R.J. Kaufman: A kibontott fehérjeválasz hatása az emberi betegségekre. J Cell Biol. 197 (7): p. 857-67.
9. Kaser, A. és munkatársai, XBP1 az ER stresszt a bélgyulladáshoz köti, és genetikai kockázatot jelent az emberi gyulladásos bélbetegség számára. Cell, 2008. 134 (5): p. 743-56.
10. McInnes, I.B. és G. Schett: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 365 (23): p. 2205-19.
11. Ingegnoli, F., R. Castelli és R. Gualtierotti, Rheumatoid tényezők: klinikai alkalmazások. Dis Markers. 35. (6): p. 727-34.
12. Aletaha, D. et al., 2010 Rheumatoid arthritis osztályozási kritériumok: egy American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism együttműködési kezdeményezés. Arthritis Rheum. 62 (9): p. 2569-81.
13. Majka, D.S. et al., A preklinikai rheumatoid arthritishez kapcsolódó autoantitest-pozitivitás időtartama nő a betegség diagnosztizálása idején idősebb betegeknél. Ann Rheum Dis, 2008. 67. (6): p. 801-7.
14. Clavarino, G. és munkatársai, Protein phosphatase 1 alegység Ppp1r15a/GADD34 szabályozza a citokintermelést poliinozin:policitidilsav-stimulált dendritikus sejtekben. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (8): p. 3006-11.
15. Clavarino, G. és munkatársai, A GADD34 indukciója szükséges a dsRNS-függő interferon-béta termeléséhez, és részt vesz a Chikungunya vírusfertőzés leküzdésében. PLoS Pathog. 8. (5): p. e1002708.
16. Claudio, N. és munkatársai, Az immunaktiváció és a celluláris stresszválasz útvonalainak kereszteződésének feltérképezése. Embo J. 32 (9): p. 1214-24.