RA 中 GADD34 表达的量化 (GADD34-RA)

内质网 (ER) 是产生跨膜蛋白和分泌蛋白的亚细胞区室。 在正常情况下，蛋白质的生物合成速率、折叠和运输受到有效“质量控制”系统的严格监管。 ER 通过称为未折叠蛋白反应 (UPR) 的不同信号通路响应错误折叠蛋白在其管腔中的积累 [1]。 激活后，ER 跨膜蛋白 PERK 磷酸化真核起始因子 eIF2 的 α 亚基 [2]。 在这些条件下，转录因子 ATF4 指导参与抗氧化应激、氨基酸代谢的基因的表达，以及 GADD34（生长停滞和 DNA 损伤诱导基因 34）的表达 [3]。 GADD34 是 PP1 磷酸酶的调节亚基，可使 eIF2alpha 去磷酸化 [4]，代表 UPR 的负反馈回路，对蛋白质合成恢复和细胞存活至关重要 [5]。

UPR 不仅仅是对 ER 中未折叠蛋白积累的适应性反应，而且 UPR 信号通路在许多水平上与免疫反应相交 [6]。 在 B 淋巴细胞中，UPR 的激活是细胞分化正常程序的一部分，在免疫球蛋白合成中发挥重要作用 [7]。 内质网应激还与许多人类疾病的发病机制有关，包括代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症 [8]。 UPR 与炎症之间的直接联系已被证明与自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的发展有关 [9]。

类风湿性关节炎是一种慢性多因素炎症性疾病。 巨噬细胞和单核细胞分泌的促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IL-6，在炎症、滑膜增生和软骨损伤阶段具有重要的致病作用 [10]。 类风湿因子 (RF) 是诊断 RA 最广泛使用的抗体 [11]；抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）也于2010年被纳入ACR/EULAR的诊断标准[12]，与侵蚀性RA的发生发展高度相关[13]。

GADD34 最近已被证明对于在小鼠模型中暴露于双链 RNA 的树突细胞和成纤维细胞产生促炎细胞因子是必需的 [14]。 在成纤维细胞中，GADD34 表达依赖于 PKR（蛋白激酶 RNA 激活）激活，表明病原体检测与 UPR 的 eIF2alphaP/ATF4 通路之间存在直接联系。 由于 IFN-β 产生显着减少，基孔肯雅病毒感染的 GADD34 缺陷新生小鼠的死亡率证明了这种联系对于抗病毒免疫的重要性 [15]。 有人提出，GADD34 可能对在特定条件下（例如病毒感染）翻译的 mRNA 的选择具有定性作用 [16]。 这些结果表明 GADD34 也可能是人类病理学炎症过程的关键分子；然而，GADD34 在人类细胞因子产生中的作用仍有待阐明。 我们研究的目的是研究 RA 患者的 GADD34 表达。

1. Hetz, C., et al., 未折叠的蛋白质反应：通过压力传感器 IRE1alpha 整合压力信号。 生理学 Rev. 91 (4)：p. 1219-43。
2. Harding, H.P., et al., Perk 对于未折叠蛋白反应期间的翻译调节和细胞存活至关重要。 分子细胞，2000 年。 5 (5): p. 897-904。
3. Harding, H.P., et al.，综合应激反应调节氨基酸代谢和抗氧化应激。 分子细胞，2003 年。 11 (3): p. 619-33。
4. Novoa, I., et al.，GADD34 介导的 eIF2alpha 去磷酸化对未折叠蛋白反应的反馈抑制。 细胞生物学杂志，2001 年。 153 (5)：p. 1011-22。
5. Novoa, I., et al.，应激诱导的基因表达需要从翻译抑制中程序化恢复。 恩博杂志，2003 年。 22 (5): p. 1180-7。
6. Janssens, S.、B. Pulendran 和 B.N. Lambrecht，未折叠蛋白在免疫反应中的新兴功能。 国家免疫学。 15 (10): p. 910-919。
7. Iwakoshi, N.N., et al., 浆细胞分化和未折叠蛋白反应在转录因子 XBP-1 处相交。 Nat Immunol, 2003. 4 (4): p. 321-9。
8. Wang, S. 和 R.J.考夫曼，未折叠蛋白反应对人类疾病的影响。 J 细胞生物学。 197 (7): p. 857-67。
9. Kaser, A., et al., XBP1 将 ER 应激与肠道炎症联系起来，并赋予人类炎症性肠病的遗传风险。 细胞，2008。 134 (5)：p. 743-56。
10. 麦金尼斯，I.B.和 G. Schett，类风湿性关节炎的发病机制。 N Engl J Med。 365 (23)：p. 2205-19。
11. Ingegnoli, F.、R. Castelli 和 R. Gualtierotti，类风湿因子：临床应用。 Dis 标记。 35 (6): p. 727-34。
12. Aletaha, D., et al., 2010 类风湿性关节炎分类标准：美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟合作倡议。 关节炎大黄。 62 (9): p. 2569-81。
13. Majka, D.S., et al., 临床前类风湿性关节炎相关自身抗体阳性的持续时间在疾病诊断时年龄较大的受试者中增加。 Ann Rheum Dis, 2008。 67 (6): p. 801-7。
14. Clavarino, G., et al.，蛋白磷酸酶 1 亚基 Ppp1r15a/GADD34 调节聚肌胞苷：聚胞苷酸刺激的树突细胞中的细胞因子产生。 Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (8)：p. 3006-11。
15. Clavarino, G., et al.，GADD34 的诱导对于 dsRNA 依赖性干扰素-β 的产生是必需的，并参与基孔肯雅病毒感染的控制。 PLoS 病理学。 8 (5): p. e1002708。
16. Claudio, N., et al.，绘制免疫激活和细胞应激反应途径的十字路口。 Embo J. 32 (9): p. 1214-24。