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- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT03816137
합리적으로 설계된 합성 모델 바이러스 단백질 면역원 간의 상호 작용 모델링 (EAVI2020_01)
합리적으로 설계된 합성 모델 바이러스 단백질 면역원과 유도된 B 및 T 세포 레퍼토리의 범위 사이의 상호 작용을 모델링하는 실험 의학 연구.
EVAI2020_01은 HIV-1 엔벨로프 단백질(ConM 및 ConS)에 기반한 모델 면역원의 다양한 프라임-부스트 조합이 유도 항체 및 관련 다양성에 의해 중화되는 바이러스의 범위에 영향을 미치는 정도를 결정하기 위한 단일 맹검 2부 실험 의학 연구입니다. B 및 T 세포 반응.
우리의 연구는 유도된 항체 중화의 폭을 증가시키도록 설계된 3가지 모델 모자이크 외피 단백질의 조합으로 두 번째 면역화 도전의 효과를 조사할 것입니다.
주요 결과는 혈청 항체의 특정 바이러스 중화 활성을 측정하는 것입니다. 탐색 결과에는 이러한 모델 면역원에 대한 혈액 B 및 T 세포 반응의 특성화가 포함됩니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
인간 면역 체계의 가장 효과적인 무기 중 하나는 매우 낮은 농도의 항체 단백질이 바이러스, 박테리아 및 독소에 결합하여 이들의 활동 또는 감염 능력을 "중화"하는 능력입니다. 조직 파괴 및 병리를 유발할 수 있는 세포 면역과 달리 항체 매개 면역은 감염을 완전히 방지하면서 매우 수동적일 수 있습니다. 항체가 목표물에 결합하는 방법은 도움이 되지 않는 "차단" 항체 또는 좁게 집중된 중화 항체에서 동일한 병원체의 광범위한 변종을 중화할 수 있는 고도로 보호적인 "광범위한 중화" 항체(bNAbs)에 이르기까지 엄청나게 다양합니다. 이러한 bNAb는 특히 HIV, 인플루엔자 및 너무 좁거나 집중된 면역 반응을 회피하기 위해 바이러스가 변이되는 다른 바이러스 감염에서 추구됩니다. 항체는 "면역원"(면역원은 면역 반응을 유도하는 모든 것, 일반적으로 외래 단백질)이 면역 체계에 의해 흡수되고 특화된 면역 세포에 의해 백혈구(T 및 B 세포)에 나타날 때 발생합니다. 어떤 경우에는 T 세포와 B 세포가 표면의 수용체에 면역원을 결합하여 T 세포가 B 세포가 특정 항체를 생산하도록 "도움"하는 면역 반응을 유발합니다. 단백질이 처리 가능한 조각으로 처리되어 T 및 B 세포에 표시되는 과정과 면역 세포가 생성하는 화학적 신호 패턴은 매우 복잡하지만 결국 항체 반응의 폭(폭)을 결정합니다. HIV 및 인플루엔자와 같은 감염의 경우 수십 년간의 연구 및 임상 백신 시험이 제한적이거나 성공하지 못했습니다. HIV를 예로 들자면, 조사자들은 면역원이 순진한 인간 B 세포 수용체(BCR) 레퍼토리와 어떻게 상호작용하는지, 그리고 감염 동안이나 면역화 후에 bNAbs를 유도하는 데 필요한 경로에 대해 거의 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 동물 모델은 비인간 종의 순진하고 생식계열 암호화된 B 세포 항체 수용체 레퍼토리가 인간의 그것과 충분히 다르기 때문에 비인간 종에 기초한 백신의 설계 및 선택 문제를 일으키기 때문에 실패했습니다. 또한, HIV-1에 감염된 개인으로부터 분리된 bNAbs는 다른 포유류에서는 거의 발생하지 않거나 전혀 발생하지 않는 구조적 특징을 가지고 있습니다. 실드 키 중화 에피토프(Mascola JR 2013). 따라서 면역 챌린지의 인간 실험 의학 모델에서 보호 bNAb 항바이러스 반응의 발달에서 면역원과 B/T 세포가 상호 작용하는 방식을 더 잘 이해하는 것이 매우 중요합니다.
이 교착 상태를 해결하기 위한 우리의 접근 방식은 인간 B 세포 항체 반응을 중화 범위로 유도하는 데 필요한 구조 및 기타 특성을 결정하기 위해 합리적으로 설계된 모델 면역원으로 인간 면역 체계에 도전하는 것입니다. 수사관들은 항 HIV bNAb의 특이성과 기능에 대한 합리적인 이해가 있을 뿐만 아니라 수십 년 동안 실패했거나 성공적이지 못한 실험 후 새로운 면역 접근법을 식별해야 할 긴급한 필요성이 있기 때문에 HIV를 실험 모델로 선택했습니다. 또한 HIV 단백질을 면역원으로 사용하는 안전성에 대한 방대한 데이터베이스와 HIV 바이러스 단백질을 설계하고 제조하는 전문 기술이 있습니다. HIV 중화 활동에 대한 분석도 우리 실험실에서 잘 확립되어 있습니다. HIV에 초점을 맞추었지만 우리의 발견은 다른 바이러스 감염에도 적용될 수 있습니다.
실험 의학 연구에서 제안된 모델 면역원은 백신으로 적합하지 않을 가능성이 높으며 모든 임상 개발에는 이러한 실험 조사에서 얻은 면역학적 통찰력을 기반으로 설계 개선 및 개발의 반복 주기가 필요합니다. 따라서 실제 백신의 설계 과정에 정보를 제공할 수 있는 합리적으로 설계된 모델 면역원에 대한 도출된 면역 반응의 심층적 특성화에 초점이 맞춰져 있습니다. 이 실험 의학 접근법은 인간 면역 체계를 연구하고 백신 접종에 대한 면역 반응에 대한 완전한 정보를 얻는 능력의 전례 없는 발전으로 인해 가능해졌습니다. 생쥐. 이 연구의 주요 초점은 어떤 설계 전략이 인간 생식계열(나이브) B 세포를 프라이밍할 수 있고 항체 반응을 중화 항체 폭의 유도로 유도할 수 있는지 결정하는 것입니다.
우리의 모델 면역원 범위는 중화 항체의 유일한 표적인 HIV-1의 외피(Env) 당단백질을 기반으로 하며, 따라서 면역화에 의한 그러한 항체의 유도와 관련된 유일한 바이러스 암호화 면역원입니다. 결과의 재현성과 최고 수준의 지원자 안전을 보장하기 위해 모든 면역원은 백신 면역원에 적용된 기술을 사용하여 cGMP 하에서 제조됩니다.
Env는 광범위한 아미노산 변이, 구조적 및 구조적 불안정성, 초가변 영역의 면역우세를 가지고 있습니다(Kwong PD, 2011; Sattenau QJ, 2013). 우리 팀은 원래의 바이러스 삼량체를 유사하게 모방하지만 내재적인 바이러스 면역 회피 메커니즘을 변경할 수 있는 설계 전략을 통합하는 용해성 면역원을 설계했습니다(Sanders RW, 2013). Env는 3개의 동일한 복합체(트리머)로 구성되어 있으며 각 복합체에는 gp120과 gp41이라는 두 개의 분자가 포함되어 있습니다. 이 복합체는 gp140이라는 가용성 분자를 만들기 위해 변형될 수 있습니다. 이 복합체는 면역원의 기반이 됩니다. 조사자들은 모든 HIV-1 하위 유형에서 나타나는 공통 에피토프에 대한 B 세포 반응을 프라이밍하도록 설계된 모델 합의 gp140 Env 트리머(모든 글로벌 균주의 합의)를 개발했습니다. 조사관은 ConM SOSIP 및 ConS UFO라는 두 가지 디자인 전략을 활용하여 네이티브와 같은 형태로 안정화했습니다. ConM SOSIP 삼량체는 gp120과 gp41 엑토도메인(gp140을 구성함) 사이의 이황화 연결 결합을 포함하는 새로운 돌연변이를 포함하며, 이는 단량체 서브유닛으로의 분리를 방지합니다.
ConS UFO에는 Env 트리머의 해리를 방지하기 위한 대안 전략으로 gp120 및 gp41 서브유닛을 함께 묶는 짧은 유연한 아미노산 링커가 포함되어 있습니다. 연구자들은 B 세포 레퍼토리에 대한 효과를 결정하기 위해 두 디자인을 모두 테스트하기를 원합니다. 글로벌 아키텍처를 더욱 안정화하기 위해 연구자들은 bNAb 에피토프를 보존하고 비항바이러스 항체 반응을 감소시키며 전반적인 면역원 안정성을 향상시키는 것으로 나타난 EDC 가교 접근법을 사용했습니다(Schiffner et al., 2015). 따라서 이 연구의 1부에서 조사관은 EDC ConM SOSIP 및 EDC ConS UFO 버전을 병렬로 테스트할 것입니다.
컨센서스 기반 모델 설계의 중요한 부속물은 3개의 모자이크 gp140 Env 트리머 칵테일을 부스트(2부)로 사용하여 Env의 초가변 영역의 면역 지배를 극복하고 이것이 보존된 중화 에피토프에 대한 항체 반응에 집중하는지 여부를 결정하는 것입니다. . 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 디자인되었지만 이러한 모자이크는 완벽하게 기능하고 고유한 구조를 가진 진정한 Env 구조를 나타냅니다. 우리의 새로운 디자인은 특히 4차 bNAb 에피토프(Julien, JP, 2013; Kong L, 2013; Lyumkis D, 2013)를 강조하여 원치 않는 면역우성 항체 반응을 제거하고 B 세포를 Env에서 고도로 보존된 취약성 수퍼사이트로 집중시키는 것을 목표로 합니다. 이러한 다양한 전략이 중화 범위를 유도할 수 있는 정도와 관련된 메커니즘 및 동인의 식별은 인간 면역원 도전 연구를 통해서만 경험적으로 결정할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, W12 0HS
- NIHR Imperial Clinical Resarch Facility
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
1. 18세에서 55세 사이의 건강한 남녀 지원자. 2. 연구 기간 동안 모든 후속 방문에 사용할 수 있습니다. 3. TOPS(과도한 자원봉사 예방 시스템) 데이터베이스에서 입력 및 허가를 받았습니다(공동 투여된 조사 제품 또는 치료가 결과에 미치는 영향을 방지하기 위해).
4. 연구 기간 동안 호르몬 피임을 하고자 하는 임신 가능성이 있는 여성.
5. 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있습니다.
제외 기준:
1. 임의의 의학적, 심리적 또는 기타 상태의 이력, 스크리닝 시 임상적으로 중요한 실험실 결과, 또는 연구자의 의견으로 연구 목적 또는 지원자의 안전을 방해할 수 있는 임의의 약물 사용.
2. HIV-1 또는 HIV-2 항체는 스크리닝 시 양성 또는 불확실하거나 Env 기반 HIV 면역원의 수용 이력(지원자가 모델 면역원에 순진하지 않게 함).
3. 연구 절차 및 동의를 완전히 이해하기에 적합한 유창성 수준으로 영어를 읽고/또는 말할 수 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: ConM SOSIP 및 모자이크 SOSIP
ConM SOSIP 100g 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 0, 3, 6개월에 투여 Mosaic SOSIPs 100ug(3x33ug) 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 12개월에만 투여 |
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env 단백질: ConM SOSIP gp140.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되고 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
Env의 초가변 영역의 면역 우세를 극복하도록 설계된 Mosaic gp140 Env 트리머 면역원은 100ug(3x33ug)의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다. |
활성 비교기: EDC ConM SOSIP 및 모자이크 SOSIP
EDC ConM SOSIP 100G 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 0, 3, 6개월에 투여 Mosaic SOSIPs 100ug(3x33ug) 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 12개월에만 투여 |
Env의 초가변 영역의 면역 우세를 극복하도록 설계된 Mosaic gp140 Env 트리머 면역원은 100ug(3x33ug)의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env의 화학적으로 고정된 버전: EDC-ConM SOSIP.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되고 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
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활성 비교기: ConS UFO 및 모자이크 SOSIP
ConS UFO 100g 왼팔 또는 오른팔 근육주사 0, 3, 6개월에 투여 Mosaic SOSIPs 100ug(3x33ug) 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 12개월에만 투여 |
Env의 초가변 영역의 면역 우세를 극복하도록 설계된 Mosaic gp140 Env 트리머 면역원은 100ug(3x33ug)의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env 단백질: ConS UFO gp140.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육 주사로 투여됩니다.
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활성 비교기: EDC ConS UFO 및 모자이크 SOSIP
EDC ConS UFO 100g 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 0, 3 및 6개월에 투여 Mosaic SOSIPs 100ug(3x33ug) 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 12개월에만 투여 |
Env의 초가변 영역의 면역 우세를 극복하도록 설계된 Mosaic gp140 Env 트리머 면역원은 100ug(3x33ug)의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env의 화학적으로 고정된 버전: EDC-ConS UFO.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되고 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
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활성 비교기: ConS UFO 및 ConM SOSIP 및 모자이크 SOSIP
ConS UFO 100g 왼팔 또는 오른팔 근육 주사 0 및 3개월에 투여 ConM SOSIP 12개월 관리 Mosaic SOSIPs 100ug(3x33ug) 왼쪽 또는 오른쪽 팔에 근육 주사 12개월에만 투여 |
Env의 초가변 영역의 면역 우세를 극복하도록 설계된 Mosaic gp140 Env 트리머 면역원은 100ug(3x33ug)의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env의 화학적으로 고정된 버전: EDC-ConM SOSIP.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되고 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육내 주사로 투여됩니다.
재조합 HIV-1 트리메릭 gp140 Env 단백질: ConS UFO gp140.
모델 면역원은 100ug의 투여량으로 사용되며 리포솜에 제형화된 500ug MPLA와 혼합되어 왼쪽 또는 오른쪽 삼각근에 근육 주사로 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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중화항체
기간: 6 개월
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ConM 및 ConS 외피를 발현하는 바이러스에 대한 중화 항체의 혈청 역가
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6 개월
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모자이크 봉투의 바이러스 발현(1-3)
기간: 12 개월
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모자이크 외피를 발현하는 바이러스에 대한 중화 항체의 혈청 역가(1-3)
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈청 내 결합 항체
기간: 18개월
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말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 B 세포(형질모세포 및 기억 B 세포) 및 T 세포 반응(CD4 및 CD8)의 크기 및 표현형 측정
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18개월
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Paxgene 혈액 전사체학
기간: 18개월
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혈액 전사체학용 Paxgene 튜브는 그룹 A에서만 수집됩니다.
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Katrina Pollock, Imperial College London
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 18HH4893 (기타 식별자: Imperial College London)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 임상 연구 보고서(CSR)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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HIV-1 감염에 대한 임상 시험
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ANRS, Emerging Infectious DiseasesInstitut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France; University of Bergen; Centre... 그리고 다른 협력자들완전한
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Hospital Universitari Vall d'Hebron Research InstituteGilead Sciences완전한
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Hospital Universitari Vall d'Hebron Research InstituteUniversity Hospital, Ghent; IrsiCaixa완전한
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University of AarhusAarhus University Hospital Skejby; Bandim Health Project; Abbott; Ministry of Health, Guinea-Bissau완전한
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Tibotec Pharmaceuticals, Ireland완전한HIV-1미국, 프랑스, 스페인, 포르투갈, 캐나다, 영국, 남아프리카, 아르헨티나, 브라질, 푸에르토 리코, 태국, 네덜란드, 루마니아
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Tibotec Pharmaceuticals, Ireland완전한HIV-1미국, 캐나다, 프랑스, 벨기에, 독일, 스페인, 아르헨티나, 칠레, 파나마, 브라질, 푸에르토 리코, 태국, 멕시코, 호주
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Mymetics CorporationInstitut Cochin; San Raffaele University Hospital, Italy; Kinesis Pharma B.V.; CEVAC; M.A.R.C.O. 그리고 다른 협력자들완전한
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Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium완전한
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Merck Sharp & Dohme LLC완전한
콘엠 SOSIP에 대한 임상 시험
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Imperial College LondonEuropean Commission빼는
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International AIDS Vaccine InitiativeMassachusetts General Hospital; GlaxoSmithKline; Fred Hutchinson Cancer Research Center -... 그리고 다른 협력자들완전한
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Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam...완전한
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International AIDS Vaccine InitiativeGlaxoSmithKline; George Washington University; Amsterdam UMC, location VUmc; Rockefeller University모집하지 않고 적극적으로
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IrsiCaixaJosé Moltó Marhuenda, PhD, MD; Beatriz Mothe Pujadas PhD,MD; Susana Benet Garrabé, PhD,MD; Lucía...완전한
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International AIDS Vaccine Initiative3M; Polymun Scientific GmbH; Access to Advanced Health Institute (AAHI)아직 모집하지 않음
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International AIDS Vaccine InitiativeNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); Access to Advanced Health...아직 모집하지 않음
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Fred Hutchinson Cancer Center; International AIDS Vaccine Initiative; HIV Vaccine Trials... 그리고 다른 협력자들모집하지 않고 적극적으로