베타 차단제가 TAVI에 미치는 영향(BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. 소개 및 근거 대동맥 협착증은 선진국에서 가장 흔한 판막병증입니다. 65세 이상 인구의 약 5%가 대동맥 협착증을 앓고 있으며, 그 비율은 나이가 들면서 증가합니다. 질병의 자연적 진행은 이환율과 사망률이 낮은 장기간의 무증상 기간에 이어 증상 기간으로 구성됩니다. 그러나 증상 발현(예: 실신, 협심증, 호흡곤란 및 심부전)은 이환율과 사망률의 심각한 증가를 동반합니다. 표준 진단 기술은 경흉부 심장 초음파입니다. 경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)은 중증의 증상이 있는 대동맥 협착증과 수술적 대동맥 판막 치환술(SAVR)의 위험이 증가된 환자에게 확립되고 가치 있는 치료 옵션입니다. TAVI의 사용은 전 세계적으로 빠르게 확대되고 있으며 고위험 및 중간 위험 환자들 사이에서 유리한 결과를 고려하여 저위험군으로 적응증이 확대되고 있습니다.

   베타 차단제로 치료하는 것은 광범위한 심부전에 속하는 환자, 특히 박출률이 감소된 심부전 환자의 초석입니다. 또한 관상동맥질환 뿐만 아니라 각종 부정맥 관리 및 급심장사 예방에도 널리 사용되고 있다. 중증 판막병증은 심부전 및 부정맥 발생의 주요 원인이지만 판막병증 자체에서 베타 차단제의 역할은 명확하지 않습니다.

   SAVR을 진행 중인 좌심실 비대 환자에서 잠재적으로 심각한 혈역학적 손상과 함께 중심실 또는 유출관 폐쇄로 이어지는 증가된 좌심실 강내 구배가 설명되었습니다. 이 임상 환경에서 "자살 좌심실"이라는 용어가 채택되었으며 TAVI 이후에도 드러날 수 있습니다. 베타 차단제 투여는 폐쇄성 비대성 심근병증 환자의 좌심실 유출로(LVOT) 폐쇄를 완화하는 것으로 알려진 방법이며 TAVI 후 강내 구배를 예방하거나 감소시킬 수 있습니다. 그러나 TAVI 후 전도 이상 및 영구 심장 박동기 이식(PPI)을 피하기 위한 방법으로 TAVI 이전에 베타 차단제를 철회하는 것이 일반적입니다.

   베타 차단제 유무에 관계없이 TAVI를 진행하는 성향 일치 환자와 비교한 OCEAN-TAVI 레지스트리의 대규모 관찰 시험에서 두 그룹 간의 PPI에 유의한 차이가 없었습니다. 베타 차단제 투여와 관련하여 TAVI 환자의 부정맥 위험을 조사한 또 다른 관찰 시험에서는 베타 차단제 중단이 부정맥 부담 증가 및 PPI 증가와 관련이 있다고 결론지었습니다. 후자의 역설적 결과는 베타 차단제를 중단한 환자에서 증가된 심방세동(AF) 발달에 부차적인 부비동 증후군 계시에 저자가 기인한 것입니다.

   이 주제에 관한 임상 데이터는 드물고 TAVI 도중 및 이후 베타 차단제의 안전성과 효율성은 잘 문서화되어 있지 않습니다. 이 임상 시험의 목적은 TAVI를 겪고 있는 환자들 사이에서 베타 차단제 투여의 영향을 조사하는 것입니다.

2. 프로토콜 설명 2.1 연구 설계. 이것은 TAVI를 겪고 있는 환자들 사이에서 베타 차단제 투여의 영향을 조사하는 전향적, 다기관, 조사자 개시, 무작위 임상 시험입니다.

   2.2 연구 모집단. 적격 환자는 TAVI가 중증 대동맥 판막 협착증에 대한 치료법으로 표시되고 베타 차단제 약물 치료를 계속하거나 중단하도록 1:1 비율로 무작위로 배정되는 성인입니다. 또한 자격 기준(포함 및 제외)을 충족해야 합니다.

   2.3 학습 센터. TAVI 운영 경험이 있는 운영자가 있는 병원이 선정됩니다. 2.4 정보에 입각한 동의. 서명된 정보에 입각한 동의를 얻은 후에 등록을 시작할 수 있습니다. 조사관은 목록의 특성, 참여의 잠재적 위험 및 이점을 설명하고 환자의 질문에 답합니다. 모든 환자는 현지 IRB(Institutional Review Board)에 따라 IRB 승인 사전 동의 양식을 사용하여 사전 동의를 제공해야 합니다. 이 실험에 대해 사전 동의를 이미 제공한 모든 환자는 언제든지 연구에 대한 동의를 철회할 수 있습니다.

3. 연구 절차 3.1 사전 절차(기준선). 환자 준비는 TAVI를 받는 환자 치료에 대한 표준 병원 정책에 따라 이루어집니다. 완전한 혈액 검사 패널(부록 2)을 입수하고 분석합니다. 심전도(ECG) 및 흉부 심장 초음파(TTE)도 수행됩니다. 베타 차단제 지속군에 배정된 환자는 TAVI 이후 중단 없이 최소 72시간 동안 TAVI 투여 전 베타 차단제를 투여받게 됩니다. 베타 차단제 치료를 중단하도록 지정된 환자는 TAVI 치료 전 최소 72시간 동안 베타 차단제를 삼가야 합니다.

   3.2 투약 환자는 표준 병원 및 시술자의 관행에 따라 적절한 항혈전제 및 항생제 투약을 받습니다.

   3.3 TAVI 시술 적격 대상자는 TAVI 시술을 받게 됩니다. 접근 부위와 인공 판막 유형 및 크기는 시술자가 선택합니다. 풍선 사전 및/또는 사후 확장의 필요성은 각 시술자의 재량에 따릅니다. 가능할 때마다 방실 결절의 유효 불응 기간과 선행 Wenckebach 방실 블록 감지의 주기 길이를 측정하기 위해 임시 페이싱 케이블을 처음에 우심방에 삽입합니다. 마취 유형(국소, 일반, 진정)도 시술자가 선택합니다. 발생한 모든 단계와 합병증, 사용된 재료 및 기술이 목록화됩니다.

   3.4 시술 후 관리 시술 후 환자는 병원 표준 진료에 따라 치료를 받게 됩니다. ECG 및 검사실 혈액 검사는 TAVI 후 및 필요에 따라 입원 중에 실시됩니다. Post-TAVI TTE도 수행됩니다. 가능한 합병증이나 부작용은 현지 정책에 따라 사건의 성격에 따라 관리됩니다. 중단 부문에서 베타 차단제는 TAVI 후 7일 이내에 다시 시작할 수 있습니다. 지속군에 속하는 환자는 TAVI 후 최소 7일 동안 치료를 지속해야 합니다. 베타-차단제의 즉각적인 시작 또는 중단이 필요한 부작용 또는 종점의 경우, 운영 위원회는 안전상의 이유로 피험자의 임상시험 참여를 종료할 수 있습니다.

   3.5 후속 조치 후속 검사는 7일, 30일 및 12개월 후에 수행됩니다. 방문 시 부작용 또는 종점에 대한 목록이 작성됩니다. ECG, TTE 및 실험실 테스트는 방문의 일부가 될 것이며 선택된 환자의 경우 추가 부정맥 위험 계층화가 이루어질 것입니다.

4. 종말점 측정 4.1 일차 종말점 시험의 일차 종말점은 PPI 속도입니다(시간 프레임: 7일). PPI의 적응증은 심박 조절 및 심장 재동기화 요법에 관한 2021년 유럽 심장학회 지침에 언급되어 있습니다.

4. 피험자 안전 이 시험은 TAVI 절차에서 베타 차단제의 역할과 영향을 명확히 하기 위한 것입니다. 이 단일 개입은 환자에게 혈역학적 이점을 제공할 수 있는 반면, 이용 가능한 임상 데이터에서 PPI의 위험 증가는 문서화되지 않았습니다(16, 17). 절차상의 선별 및 준비, 절차 자체 및 환자의 절차 후 관리는 이 연구의 영향을 받지 않습니다. 표준 TAVI(영구 심박조율기를 이식하지 않은 환자의 경우)는 우심실에 임시 심박조율기 전극을 삽입하여 빠른 심실 조율을 가능하게 하고 고도의 전도 이상 및 서맥의 경우 백업으로 수행됩니다. 이 단계는 베타 차단제가 전도 이상 또는 서맥에 기여하는 경우 환자의 안전을 보장합니다. TAVI 및 입원 기간 동안 환자에 대한 철저한 모니터링은 안전성을 더욱 높입니다. 베타 차단제는 국제 지침에 따라 적응증이 있는 환자에게만 투여됩니다. 박출률 감소 또는 약간 감소된 심부전, 심방 세동, 심방 또는 심실 부정맥 발생, 증상이 있는 안정적인 관상 동맥 질환, 이전의 심근 경색은 베타 차단제가 지시되는 가장 빈번하게 발생하는 질병입니다.

5. 통계적 고려 사항 5.1 샘플 크기. Saito 등의 1차 관찰 시험에서 PPI(일차 종점)의 발생률은 베타 차단제 투여 환자의 경우 12.4%, 환자의 경우 11.3%로 계산되었습니다. 11.3%가 점 추정치였기 때문에 BETA-TAVI 임상시험의 운영위원회는 신뢰 구간의 하단 마진이 11.3% 8% 이상(즉, >19.3%가 아닌 경우). 이러한 가정을 기반으로, 제1종 오류율이 0.05로 설정된 경우 베타 차단제 투여의 안전성을 입증하기 위해 80% 검정력을 달성하려면 580명의 환자 표본 크기가 필요하다고 예상합니다. 작은 탈락률의 영향을 제거하기 위해 총 600명의 환자를 모집하는 것을 목표로 했습니다.

5.2 일반 통계 분석 모든 안전성 및 유효성 결과는 기술 통계를 사용하여 요약됩니다. 연속 변수는 분포의 정규성에 따라 평균 ± 표준 편차 또는 중앙값 및 사분위수 범위([IQR]; 25번째, 75번째 백분위수)로 표시됩니다. 범주 값은 빈도와 백분율로 표시됩니다. 기준선 특성은 적절한 경우 분산 분석(ANOVA), 카이 제곱 또는 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 비교됩니다.

모든 1차 및 2차 종료점은 치료 순응도 또는 변경 사항을 참조하지 않고 치료 의도 원칙에 따라, 즉 할당된 치료에 따라 분석됩니다.

추가 민감도 분석은 프로토콜별로 수행됩니다. 즉, 모든 참가자가 할당된 치료 및 프로토콜 규칙을 준수하는 이상적인 시나리오와 유사합니다.

분석에서 여러 2차 종점에 대한 통계적 조정은 이루어지지 않지만 모든 2차 종점 분석의 보고는 1차 종점이 통계적으로 유의한지 여부를 명확하게 하고 연구 프로토콜에서 선험적으로 제안된 2차 종점의 수를 명시합니다.

6. 윤리 및 규제 기준 이 연구는 제18차 세계 의학 총회(Helsinki, 1964)에서 제정한 원칙과 세계 의학 총회에서 제정한 모든 적용 가능한 수정 사항 및 ICH, GCP 지침을 준수합니다. 지역 IRB는 이 실험의 실현을 승인했습니다(2022년 12월 26일 회의 프로토콜 번호 22271-27/12/2022의 아테네 종합병원 "Hippokration" IRB 결정 No19).

6.1 개인 정보 보호. 이 연구에 참여하는 피험자에게는 특정 코드가 부여됩니다. e-CRF에는 환자를 식별하는 데 사용할 수 있는 환자 정보가 저장되지 않습니다. 생년월일, 검사 날짜, 피험자의 연령/성별과 같은 데이터가 저장되지만 특정 피험자를 식별할 수 있는 것은 없습니다. 윤리위원회는 임상시험 중 또는 임상시험 후에 이상반응 양식, 증례보고 양식 등을 검토할 수 있으나 이 경우에도 식별 가능한 자료는 제공하지 않는다. 특정 피험자에 대한 식별이 필요한 경우 이미 보호되는 병원 기록에 대한 접근 권한을 얻어야 합니다.

이 연구는 신체 물질의 입수 또는 포함을 포함하지 않습니다. 연구 중에 관련된 피험자의 건강과 관련하여 예상치 못한 결과가 얻어지는 경우. 관련된 주제는 시험 시에 알려질 것입니다. 피험자가 정보를 받기를 원하지 않으면 이 연구에 참여할 수 없습니다. 피험자는 언제든지 이 연구에서 철회할 수 있습니다. 그러나 수집된 정보는 연구 결과에 적용 가능한 경우 사용됩니다.

6.2 이해 상충. 이해 상충이 없습니다. 6.3 정보에 입각한 동의. 시험자 또는 시험자가 지정한 사람은 윤리위원회 또는 해당 기관의 적절한 과학 위원회(IRB)의 승인/호의적인 의견을 받은 서면 정보를 포함하여 임상 연구의 모든 관련 측면을 피험자에게 충분히 알려야 합니다. 피험자가 임상 연구에 참여하기 전에 피험자 및 피험자 동의 논의를 수행한 사람이 피험자 동의서에 서명하고 개인적으로 날짜를 기입해야 합니다.

7. 연구 모니터링 7.1 조사자의 책임. 조사관은 본 프로토콜 및 Good Clinical Practice에 따라 연구를 수행할 책임이 있습니다. 시험 기간 동안 조사자는 의료 기록, 시험 진행 기록, 실험실 보고서, 사례 보고서 양식, 서명된 정보에 입각한 동의서, 장치 책임 기록, IRB와의 서신을 포함하되 이에 국한되지 않는 완전하고 정확한 문서를 유지합니다. , 부작용 보고서 및 환자 중단 또는 시험 완료에 관한 정보.

7.2 사례 보고서 양식. 임상 및 실험실 조사와 관련된 모든 관찰 및 기타 데이터를 기록하기 위해 정확한 e-CRF를 유지하는 것은 조사자의 책임입니다. 모든 e-CRF는 데이터의 정확한 해석을 보장하기 위해 깔끔하고 읽기 쉬운 방식으로 전체적으로 작성해야 합니다. 데이터는 하드카피(사례 보고서 양식) 또는 전자 데이터 캡처에 기록될 수 있습니다. 이 데이터는 신속하게 PI에 의해 모니터링되고 전달됩니다.

8. 불리한 이벤트 모든 이벤트는 e-CRF에 등록됩니다. 부작용은 후속 조치 중에 적극적으로 확인됩니다. 환자 폴더는 질문이 있거나 합병증이 발생한 경우 환자의 연락처 정보를 제공합니다.

9. 공개 및 출판 정책 본 연구의 결과와 상관없이 출판을 위해 최대한의 노력을 기울일 것입니다.

10. 기록 보관 조사자는 연구가 중단된 후 15년 동안 이 연구와 관련된 모든 기록을 보관할 것입니다.