Impatto dei beta-bloccanti su TAVI (BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE La stenosi aortica è la valvulopatia più comune nel mondo sviluppato. Circa il 5% delle persone di età superiore ai 65 anni, nella popolazione generale, soffre di stenosi aortica e la percentuale aumenta con l'età. Il decorso naturale della malattia consiste in un lungo periodo asintomatico con bassa morbilità e mortalità, seguito dal periodo sintomatico. Tuttavia, la manifestazione dei sintomi (quali sincope, angina, dispnea e scompenso cardiaco) è accompagnata da un grave aumento della morbilità e della mortalità. La tecnica diagnostica standard è l'ecografia cardiaca transtoracica. L'impianto di valvola aortica transcatetere (TAVI) è un'opzione terapeutica consolidata e preziosa per i pazienti con stenosi aortica sintomatica grave e rischio aumentato di sostituzione chirurgica della valvola aortica (SAVR). L'uso di TAVI è in rapida espansione in tutto il mondo e le indicazioni si stanno allargando alle popolazioni a basso rischio in vista di esiti favorevoli tra i pazienti a rischio alto e intermedio.

   Il trattamento con beta-bloccanti è un caposaldo per i pazienti appartenenti all'ampia gamma di scompenso cardiaco, specialmente in quelli con scompenso cardiaco con ridotta frazione di eiezione. Sono anche ampiamente utilizzati per la gestione di varie aritmie e la prevenzione della morte cardiaca improvvisa, nonché della malattia coronarica. La valvulopatia grave è una delle principali cause di insufficienza cardiaca e aritmogenesi, ma il ruolo dei beta-bloccanti nelle valvulopatie di per sé non è chiarito.

   Nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra sottoposti a SAVR è stato descritto un aumento del gradiente intracavitale ventricolare sinistro che porta all'ostruzione del tratto ventricolare medio o di efflusso con compromissione emodinamica potenzialmente grave. Il termine "suicidio del ventricolo sinistro" è stato adottato per questo contesto clinico ed è possibile che venga rivelato anche dopo TAVI. La somministrazione di beta-bloccanti è un modo riconosciuto per alleviare l'ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e può anche prevenire o ridurre i gradienti intracavitali dopo TAVI. Tuttavia, per evitare anomalie di conduzione e l'impianto permanente di pacemaker (PPI) dopo TAVI, è comune che gli operatori sospendano i beta-bloccanti prima di TAVI.

   Un ampio studio osservazionale del registro OCEAN-TAVI che ha confrontato la propensione dei pazienti sottoposti a TAVI con o senza beta-bloccante non ha mostrato differenze significative nel PPI tra i due gruppi. Un altro studio osservazionale che ha indagato il rischio aritmico nei pazienti con TAVI per quanto riguarda la somministrazione di beta-bloccanti ha concluso che l'interruzione del beta-bloccante era associata a un aumento del carico aritmico e più PPI. Quest'ultimo risultato paradossale è stato attribuito dagli autori alla rivelazione della sindrome del seno malato secondaria all'aumento dello sviluppo di fibrillazione atriale (FA) nei pazienti che hanno interrotto i beta-bloccanti.

   I dati clinici relativi a questo argomento sono scarsi e la sicurezza e l'efficacia dei beta-bloccanti durante e dopo TAVI non sono ben documentate. Lo scopo di questo studio clinico è quello di indagare l'impatto della somministrazione di beta-bloccanti tra i pazienti sottoposti a TAVI.

2. DESCRIZIONE DEL PROTOCOLLO 2.1 Disegno dello studio. Si tratta di uno studio clinico prospettico, multicentrico, avviato dallo sperimentatore e randomizzato che indaga l'impatto della somministrazione di beta-bloccanti tra i pazienti sottoposti a TAVI.

   2.2 Popolazione studiata. I pazienti eleggibili sono adulti per i quali TAVI è indicato come terapia per la stenosi valvolare aortica grave e verranno assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a continuare o sospendere il trattamento con beta-bloccanti. Inoltre, devono soddisfare i criteri di ammissibilità (inclusione ed esclusione).

   2.3 Centri studi. Saranno selezionati ospedali con operatori esperti nelle operazioni TAVI. 2.4 Consenso informato. L'arruolamento può essere avviato una volta ottenuto il consenso informato firmato. L'investigatore spiegherà la natura dell'inventario, i potenziali rischi e benefici della partecipazione e risponderà alle domande per il paziente. Tutti i pazienti devono fornire il consenso informato in conformità con l'Institutional Review Board (IRB) locale, utilizzando un modulo di consenso informato approvato dall'IRB. Tutti i pazienti che hanno già fornito il consenso informato a questo studio possono ritirare il proprio consenso dallo studio in qualsiasi momento.

3. PROCEDURE DI STUDIO 3.1 Pre-procedura (Baseline). La preparazione del paziente avverrà in conformità con la politica ospedaliera standard per la cura dei pazienti sottoposti a TAVI. Verrà ottenuto e analizzato un pannello di analisi del sangue completo (Appendice 2). Verranno eseguiti anche l'elettrocardiogramma (ECG) e l'ecografia cardiaca transtoracica (TTE). I pazienti assegnati al braccio di continuazione dei beta-bloccanti riceveranno farmaci beta-bloccanti per os per almeno 72 ore prima della TAVI senza interruzione dopo. I pazienti assegnati all'interruzione del trattamento con beta-bloccanti si asterranno dai beta-bloccanti per almeno 72 ore prima del TAVI.

   3.2 Farmaci I pazienti riceveranno farmaci antitrombotici e antibiotici appropriati secondo la pratica standard dell'ospedale e degli operatori.

   3.3 Procedura TAVI I soggetti idonei saranno sottoposti alla procedura TAVI. Il sito di accesso e il tipo e la dimensione della valvola protesica saranno selezionati dagli operatori. La necessità della pre e/o post dilatazione del palloncino sarà a discrezione di ciascun operatore. Quando possibile, il cavo di stimolazione temporanea sarà inizialmente inserito nell'atrio destro per misurare l'effettivo periodo refrattario del nodo atrioventricolare così come la durata del ciclo di rilevamento del blocco atrioventricolare Wenckebach anterogrado. Anche il tipo di anestesia (locale, generale, sedazione) verrà scelto dagli operatori. Ogni fase e complicazione che si è verificata e i materiali e le tecniche utilizzate saranno catalogati.

   3.4 Cure post-procedurali Dopo la procedura, il paziente verrà trattato secondo gli standard di cura ospedalieri. L'ECG e gli esami del sangue di laboratorio saranno ottenuti post-TAVI e durante il ricovero, se necessario. Verrà eseguito anche un TTE Post-TAVI. Qualsiasi possibile complicazione o evento avverso sarà gestito in base alla natura dell'evento secondo la politica locale. Nel braccio di interruzione, i beta-bloccanti potrebbero essere ripresi prima di 7 giorni dopo TAVI. I pazienti appartenenti al braccio di continuazione devono continuare il trattamento per almeno 7 giorni dopo TAVI. In caso di evento avverso o endpoint che richieda l'avvio immediato o l'interruzione dei beta-bloccanti, il comitato direttivo può interrompere la partecipazione di un soggetto alla sperimentazione per motivi di sicurezza.

   3.5 Follow-up Il follow-up sarà effettuato dopo 7 giorni, 30 giorni e 12 mesi. Durante le visite verrà catalogato qualsiasi evento avverso o endpoint. ECG, TTE e test di laboratorio faranno parte della visita e in pazienti selezionati verrà effettuata un'ulteriore stratificazione del rischio aritmico.

4. MISURE ENDPOINT 4.1 Endpoint primario L'endpoint primario dello studio sono i tassi di PPI (periodo di tempo: 7 giorni). Le indicazioni del PPI sono menzionate nelle linee guida della Società europea di cardiologia del 2021 sulla stimolazione cardiaca e sulla terapia di resincronizzazione cardiaca.

4. SICUREZZA DEL SOGGETTO Questo studio intende chiarire il ruolo e l'impatto dei beta-bloccanti nelle procedure TAVI. Questo singolo intervento potrebbe fornire benefici emodinamici al paziente, mentre dai dati clinici disponibili non è documentato un aumento del rischio di PPI (16, 17). Lo screening e la preparazione procedurali, la procedura stessa e la gestione post-procedurale dei pazienti non saranno influenzati da questo studio. La TAVI standard (in pazienti senza pacemaker permanente impiantato) viene eseguita con un elettrodo pacemaker temporaneo nel ventricolo destro per consentire una rapida stimolazione ventricolare e come supporto in caso di anomalie di conduzione di alto grado e bradicardia. Questo passaggio garantisce la sicurezza del paziente in caso di contributo dei beta-bloccanti alle anomalie della conduzione o alla bradicardia. L'accurato monitoraggio dei pazienti durante la TAVI e il ricovero aumenta ulteriormente la sicurezza. I beta-bloccanti saranno ricevuti solo da pazienti per i quali esiste un'indicazione secondo le linee guida internazionali. Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta o lievemente ridotta, fibrillazione atriale, aritmogenesi atriale o ventricolare, malattia coronarica stabile sintomatica, pregresso infarto miocardico sono le malattie più frequentemente riscontrate per le quali sono indicati i beta-bloccanti.

5. CONSIDERAZIONI STATISTICHE 5.1 ​​Dimensione del campione. L'incidenza di PPI (endpoint primario) è stata calcolata al 12,4% per i pazienti trattati con beta-bloccanti e all'11,3% per i pazienti in uno studio osservazionale primario da Saito et al. Poiché l'11,3% era la stima puntuale, il comitato direttivo dello studio BETA-TAVI ha ritenuto che la somministrazione di beta-bloccanti per TAVI potesse essere considerata non inferiore a nessun beta-bloccante nel margine inferiore dell'intervallo di confidenza non superiore al tasso di 11,3% di oltre l'8% (ovvero, se non è > 19,3%). Sulla base di questi presupposti, ci aspettiamo che sia necessaria una dimensione del campione di 580 pazienti per raggiungere l'80% di potenza per dimostrare la sicurezza della somministrazione di beta-bloccanti, quando il tasso di errore di tipo I è fissato a 0,05. Per eliminare il possibile impatto di un piccolo tasso di abbandono, abbiamo mirato a reclutare un totale di 600 pazienti.

5.2 Analisi statistica generale Tutti i risultati di sicurezza ed efficacia saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive. Le variabili continue saranno espresse come media ± deviazione standard o mediana e intervallo interquartile ([IQR]; 25°, 75° percentile) a seconda della normalità della distribuzione. I valori categorici saranno presentati come frequenze e percentuali. Le caratteristiche di base verranno confrontate utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA), il chi quadrato o i test esatti di Fisher, se del caso.

Tutti gli endpoint primari e secondari saranno analizzati secondo il principio dell'intenzione al trattamento, ovvero in base al trattamento assegnato, senza riferimento alla compliance o ai cambiamenti del trattamento.

Ulteriori analisi di sensibilità verranno eseguite per protocollo, vale a dire, simile allo scenario ideale in cui tutti i partecipanti rispettano il trattamento assegnato e le regole del protocollo.

Non verrà effettuato alcun aggiustamento statistico per i molteplici endpoint secondari nella loro analisi, ma la segnalazione di tutte le analisi degli endpoint secondari chiarirà se l'endpoint primario era statisticamente significativo e indicherà il numero di endpoint secondari proposti a priori nel protocollo dello studio.

6. STANDARD ETICI E NORMATIVI Questo studio è conforme ai principi stabiliti dalla 18a Assemblea medica mondiale (Helsinki, 1964) ea tutti gli emendamenti applicabili stabiliti dalle Assemblee mediche mondiali e alle linee guida ICH, GCP. L'IRB locale ha approvato la realizzazione di questo studio (decisione IRB dell'ospedale generale di Atene "Hippokration" n.

6.1 Tutela della privacy. Ai soggetti che partecipano a questo studio verrà assegnato un codice specifico. Non ci saranno informazioni sui pazienti, che possono essere utilizzate per identificare il paziente, memorizzate nell'e-CRF. Dati che vengono memorizzati come anno di nascita, data dell'esame, età/sesso del soggetto tra le altre cose, ma nessuno dei quali identificherà il soggetto specifico. Sebbene il Comitato Etico possa esaminare il modulo di evento avverso, il modulo di segnalazione del caso e così via durante o dopo la sperimentazione clinica, non verranno forniti dati identificabili anche in questo caso. Nel caso sia necessaria l'identificazione di un soggetto specifico, è necessario ottenere l'accesso alle cartelle cliniche già protette.

Questo studio non comporta l'ottenimento o l'inclusione di materiale corporeo. Nel caso in cui durante lo studio si ottenga un riscontro inatteso sulla salute del soggetto coinvolto. Il soggetto interessato verrà informato al momento della prova. Se il soggetto non desidera essere informato, non potrà partecipare a questo studio. I soggetti possono ritirarsi da questo studio in qualsiasi momento. Le informazioni raccolte, tuttavia, saranno utilizzate, ove applicabile, per i risultati dello studio.

6.2 Conflitto di interessi. Non è presente alcun conflitto di interessi. 6.3 Consenso informato. Lo sperimentatore, o una persona designata dallo sperimentatore, deve informare esaurientemente il soggetto di tutti gli aspetti pertinenti dello studio clinico, comprese le informazioni scritte approvate/parere favorevole dal comitato etico o dal comitato scientifico competente dell'istituzione (IRB). Prima della partecipazione di un soggetto allo studio clinico, il modulo di consenso informato deve essere firmato e datato personalmente dal soggetto e dalla persona che ha condotto la discussione sul consenso informato.

7. MONITORAGGIO DELLO STUDIO 7.1 Responsabilità dei ricercatori. Gli investigatori si impegnano a eseguire lo studio in conformità con questo protocollo e la buona pratica clinica. Per tutta la durata della sperimentazione, lo/gli sperimentatore/i conserverà/i manterranno una documentazione completa e accurata, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cartelle cliniche, registrazioni sullo stato di avanzamento della sperimentazione, rapporti di laboratorio, moduli di segnalazione di casi, moduli di consenso informato firmati, registrazioni di responsabilità del dispositivo, corrispondenza con l'IRB , segnalazioni di eventi avversi e informazioni riguardanti l'interruzione del paziente o il completamento della sperimentazione.

7.2 Moduli di segnalazione dei casi. È responsabilità dello sperimentatore mantenere un'accurata e-CRF per registrare tutte le osservazioni e altri dati pertinenti alle indagini cliniche e di laboratorio. Tutte le e-CRF devono essere completate nella loro interezza in modo ordinato e leggibile per garantire un'interpretazione accurata dei dati. I dati possono essere registrati su copie cartacee (moduli di segnalazione dei casi) o acquisizione elettronica dei dati. Questi dati saranno monitorati e inoltrati al PI in modo accelerato.

8. EVENTI AVVERSI Tutti gli eventi saranno registrati nella e-CRF. Gli eventi avversi saranno controllati attivamente durante il follow-up. La cartella del paziente fornirà le informazioni di contatto per i pazienti in caso di domande e quando si verificano complicazioni.

9. DIVULGAZIONE AL PUBBLICO E POLITICA DI PUBBLICAZIONE Indipendentemente dai risultati di questo studio sarà fatto il massimo sforzo per la pubblicazione.

10. CONSERVAZIONE DEI REGISTRI Lo/gli sperimentatore/i conserverà tutti i registri relativi a questo studio per quindici anni dopo l'interruzione dello studio.