Impact van bètablokkers op TAVI (BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. INLEIDING EN RATIONALE Aortastenose is de meest voorkomende valvulopathie in de ontwikkelde wereld. Ongeveer 5% van de mensen ouder dan 65 jaar, in de algemene bevolking, lijdt aan aortastenose, en dit percentage neemt toe met het ouder worden. Het natuurlijke verloop van de ziekte bestaat uit een langdurige asymptomatische periode met lage morbiditeit en mortaliteit, gevolgd door de symptomatische periode. De manifestatie van symptomen (zoals syncope, angina pectoris, kortademigheid en hartfalen) gaat echter gepaard met een ernstige toename van morbiditeit en mortaliteit. De standaard diagnostische techniek is de transthoracale cardiale echografie. Transcatheter aortaklepimplantatie (TAVI) is een gevestigde en waardevolle behandelingsoptie voor patiënten met zowel ernstige symptomatische aortaklepstenose als een verhoogd risico op chirurgische aortaklepvervanging (SAVR). Het gebruik van TAVI breidt zich wereldwijd snel uit en de indicaties breiden zich uit naar populaties met een lager risico met het oog op gunstige resultaten bij patiënten met een hoog en gemiddeld risico.

   Behandeling met bètablokkers is een hoeksteen voor patiënten die behoren tot het brede spectrum van hartfalen, vooral bij hartfalen met een verminderde ejectiefractie. Ze worden ook veel gebruikt voor de behandeling van verschillende hartritmestoornissen en de preventie van plotselinge hartdood, evenals voor coronaire hartziekte. Ernstige valvulopathie is een belangrijke oorzaak van hartfalen en aritmogenese, maar de rol van bètablokkers bij de valvulopathieën op zich is niet opgehelderd.

   Bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie die SAVR ondergaan, is een verhoogde linkerventrikel intracavitale gradiënt beschreven die leidt tot obstructie van het middenventrikel of uitstroomkanaal met mogelijk ernstige hemodynamische problemen. De term "zelfmoord linkerventrikel" is voor deze klinische setting overgenomen en kan ook na TAVI worden onthuld. Toediening van bètablokkers is een erkende manier om de obstructie van het linkerventrikeluitstroomkanaal (LVOT) te verlichten bij patiënten met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie en kan ook intracavitale gradiënten na TAVI voorkomen of verminderen. Als een manier om geleidingsafwijkingen en permanente pacemakerimplantatie (PPI) na TAVI te voorkomen, is het echter gebruikelijk dat operators vóór TAVI bètablokkers intrekken.

   Een groot observationeel onderzoek uit het OCEAN-TAVI-register, waarin patiënten die TAVI ondergingen met of zonder bètablokker, werden vergeleken met propensity-matching, vertoonde geen significante verschillen in PPI tussen de twee groepen. Een ander observationeel onderzoek naar het risico op aritmie bij TAVI-patiënten met betrekking tot de toediening van bètablokkers concludeerde dat het staken van bètablokkers gepaard ging met een verhoogde aritmische belasting en meer PPI's. De laatstgenoemde paradoxale uitkomst werd door de auteurs toegeschreven aan de onthulling van het zieke-sinussyndroom secundair aan de ontwikkeling van atriumfibrilleren (AF) bij patiënten die stopten met bètablokkers.

   Klinische gegevens over dit onderwerp zijn schaars en de veiligheid en efficiëntie van bètablokkers tijdens en na TAVI zijn niet goed gedocumenteerd. Het doel van deze klinische studie is het onderzoeken van de impact van toediening van bètablokkers bij patiënten die TAVI ondergaan.

2. BESCHRIJVING VAN HET PROTOCOL 2.1 Onderzoeksopzet. Dit is een prospectieve, multicenter, door een onderzoeker geïnitieerde, gerandomiseerde klinische studie die de impact onderzoekt van toediening van bètablokkers bij patiënten die TAVI ondergaan.

   2.2 Studiepopulatie. Geschikte patiënten zijn volwassenen bij wie TAVI is geïndiceerd als therapie voor ernstige aortaklepstenose en die willekeurig in een verhouding van 1:1 zullen worden toegewezen om de bètablokkermedicatie voort te zetten of te staken. Bovendien moeten ze voldoen aan de toelatingscriteria (in- en uitsluiting).

   2.3 Studiecentra. Ziekenhuizen met operators die ervaring hebben met TAVI-operaties zullen worden geselecteerd. 2.4 Geïnformeerde toestemming. Inschrijving kan worden gestart wanneer ondertekende geïnformeerde toestemming is verkregen. De onderzoeker legt de aard van de inventarisatie, mogelijke risico's en voordelen van deelname uit en beantwoordt vragen voor de patiënt. Alle patiënten moeten geïnformeerde toestemming geven in overeenstemming met de lokale Institutional Review Board (IRB), met behulp van een door de IRB goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming. Alle patiënten die al geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek hebben gegeven, kunnen hun toestemming voor het onderzoek op elk moment intrekken.

3. STUDIEPROCEDURES 3.1 Pre-procedure (baseline). De voorbereiding van de patiënt zal plaatsvinden in overeenstemming met het standaard ziekenhuisbeleid voor de zorg voor patiënten die TAVI ondergaan. Er wordt een volledig bloedtestpanel (bijlage 2) afgenomen en geanalyseerd. Elektrocardiogram (ECG) en transthoracale cardiale echografie (TTE) zullen ook worden uitgevoerd. Patiënten die zijn ingedeeld in de voortzettingsgroep met bètablokkers zullen gedurende ten minste 72 uur vóór TAVI per os bètablokkermedicatie krijgen zonder onderbreking daarna. Patiënten die zijn toegewezen om de behandeling met bètablokkers te onderbreken, zullen zich gedurende ten minste 72 uur vóór TAVI onthouden van bètablokkers.

   3.2 Medicatie Patiënten zullen geschikte antitrombotische en antibiotische medicatie krijgen volgens de standaardpraktijken van ziekenhuizen en operators.

   3.3 TAVI-procedure In aanmerking komende proefpersonen doorlopen de TAVI-procedure. De toegangsplaats en het type en de maat van de prothetische klep worden door de bedieners gekozen. De noodzaak van voor- en/of nadilatatie van de ballon is ter beoordeling van elke operator. Waar mogelijk zal de tijdelijke stimulatiekabel aanvankelijk in het rechter atrium worden ingebracht om de effectieve refractaire periode van de atrioventriculaire knoop te meten, evenals de cycluslengte van antegrade Wenckebach atrioventriculaire blokdetectie. Het type anesthesie (lokaal, algemeen, sedatie) wordt ook door de operators gekozen. Elke stap en complicatie die zich heeft voorgedaan en gebruikte materialen en technieken zullen worden gecatalogiseerd.

   3.4 Zorg na de procedure Na de procedure wordt de patiënt behandeld volgens de zorgstandaard van het ziekenhuis. ECG- en laboratoriumbloedonderzoeken worden na TAVI en indien nodig tijdens ziekenhuisopname uitgevoerd. Er zal ook een Post-TAVI TTE worden uitgevoerd. Elke mogelijke complicatie of bijwerking zal worden behandeld op basis van de aard van de gebeurtenis volgens het lokale beleid. In de onderbrekingsarm konden bètablokkers de eerste 7 dagen na TAVI opnieuw worden gestart. Patiënten die tot de voortzettingsarm behoren, moeten de behandeling gedurende ten minste 7 dagen na TAVI voortzetten. In geval van een bijwerking of eindpunt dat onmiddellijke start of onderbreking van bètablokkers vereist, kan de stuurgroep om veiligheidsredenen de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek beëindigen.

   3.5 Vervolgonderzoek Vervolgonderzoek vindt plaats in 7 dagen, 30 dagen en 12 maanden. Tijdens de bezoeken worden alle bijwerkingen of eindpunten gecatalogiseerd. ECG, TTE en laboratoriumtesten zullen deel uitmaken van het bezoek en bij geselecteerde patiënten zal verdere aritmische risicostratificatie worden gemaakt.

4. EINDPUNTMAATREGELEN 4.1 Primair eindpunt Het primaire eindpunt van de studie is de PPI-snelheid (tijdsbestek: 7 dagen). De indicaties van PPI worden vermeld in de 2021 European Society of Cardiology Guidelines on cardiac pacing and cardiale resynchronisatietherapie.

4. VEILIGHEID VAN DE ONDERWERPEN Deze proef is bedoeld om de rol en impact van bètablokkers in TAVI-procedures te verduidelijken. Deze enkele ingreep zou de patiënt hemodynamisch voordeel kunnen opleveren, terwijl uit de beschikbare klinische gegevens geen verhoogd risico op PPI is gedocumenteerd(16, 17). De procedurele screening en voorbereiding, de procedure zelf en het postprocedurele beheer van de patiënten worden niet beïnvloed door deze studie. De standaard TAVI (bij patiënten zonder geïmplanteerde permanente pacemaker) wordt uitgevoerd met een tijdelijke pacemakerelektrode in het rechterventrikel om snelle ventriculaire stimulatie mogelijk te maken en als back-up in geval van ernstige geleidingsafwijkingen en bradycardie. Deze stap zorgt voor de veiligheid van de patiënt in het geval van een bijdrage van een bètablokker aan de geleidingsafwijkingen of bradycardie. De grondige opvolging van de patiënten tijdens TAVI en hospitalisatie verhoogt de veiligheid nog verder. Bètablokkers zullen alleen worden toegediend aan patiënten waarvoor volgens internationale richtlijnen een indicatie bestaat. Hartfalen met verminderde of licht verminderde ejectiefractie, atriumfibrilleren, atriale of ventriculaire aritmogenese, symptomatische stabiele coronaire hartziekte, eerder myocardinfarct zijn de meest voorkomende ziekten waarvoor bètablokkers geïndiceerd zijn.

5. STATISTISCHE OVERWEGINGEN 5.1 Steekproefomvang. De incidentie van PPI (primair eindpunt) werd berekend op 12,4% voor patiënten onder bètablokkers en 11,3% voor patiënten in een primair observationeel onderzoek door Saito et al. Aangezien 11,3% de puntschatting was, was de stuurgroep van de BETA-TAVI-studie van mening dat toediening van bètablokkers voor TAVI kon worden beschouwd als niet-inferieur aan geen bètablokker in de onderste marge van het betrouwbaarheidsinterval ligt niet boven de snelheid van 11,3% met meer dan 8% (d.w.z. als het niet >19,3%) is. Op basis van deze aannames verwachten we dat een steekproef van 580 patiënten nodig is om 80% power te bereiken om de veiligheid van toediening van bètablokkers aan te tonen, wanneer het type I-foutpercentage is vastgesteld op 0,05. Om de mogelijke impact van een klein uitvalpercentage te elimineren, streefden we ernaar om in totaal 600 patiënten te rekruteren.

5.2 Algemene statistische analyse Alle veiligheids- en werkzaamheidsresultaten zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik ([IQR]; 25e, 75e percentiel) afhankelijk van de normaliteit van de verdeling. Categorische waarden worden gepresenteerd als frequenties en percentages. Basislijnkarakteristieken zullen worden vergeleken met behulp van variantieanalyse (ANOVA), chi-kwadraat of Fisher's exact-testen, indien van toepassing.

Alle primaire en secundaire eindpunten worden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe, d.w.z. volgens de toegewezen behandeling, zonder verwijzing naar therapietrouw of veranderingen.

Aanvullende gevoeligheidsanalyses zullen per protocol worden uitgevoerd, d.w.z. vergelijkbaar met het ideale scenario waarin alle deelnemers zich houden aan de toegewezen behandelings- en protocolregels.

Er zal geen statistische aanpassing worden gemaakt voor de meerdere secundaire eindpunten in hun analyse, maar de rapportage van alle secundaire eindpuntanalyses zal duidelijk maken of het primaire eindpunt statistisch significant was en zal het aantal secundaire eindpunten vermelden dat a priori in het onderzoeksprotocol is voorgesteld.

6. ETHISCHE EN REGLEMENTAIRE NORMEN Deze studie voldoet aan de principes die zijn vastgelegd door de 18e World Medical Assembly (Helsinki, 1964) en alle toepasselijke amendementen die zijn vastgelegd door de World Medical Assemblies en de ICH, GCP-richtlijnen. De lokale IRB heeft de uitvoering van deze proef goedgekeurd (Algemeen ziekenhuis van Athene "Hippokration" IRB-beslissing nr. 19 van 26/13 dec.2022 vergadering met protocolnummer 22271-27/12/2022).

6.1 Privacybescherming. Proefpersonen die deelnemen aan dit onderzoek krijgen een specifieke code. Er zal geen patiëntinformatie, die kan worden gebruikt om de patiënt te identificeren, worden opgeslagen in de e-CRF. Gegevens die onder andere worden opgeslagen zoals geboortejaar, datum van onderzoek, leeftijd/geslacht van de proefpersoon, maar die geen van alle de specifieke proefpersoon kunnen identificeren. Hoewel de ethische commissie het formulier voor ongewenste voorvallen, het casusrapport enzovoort tijdens of na de klinische proef kan onderzoeken, worden zelfs in dit geval geen identificeerbare gegevens verstrekt. Als identificatie van een specifiek onderwerp nodig is, moet men toegang krijgen tot de ziekenhuisdossiers die al beschermd zijn.

Bij dit onderzoek wordt geen lichaamsmateriaal afgenomen of opgenomen. Voor het geval tijdens het onderzoek een onverwachte bevinding wordt verkregen over de gezondheid van de betrokken proefpersoon. De betrokken proefpersoon wordt geïnformeerd op het moment van de test. Als de proefpersoon niet geïnformeerd wil worden, kan hij/zij niet deelnemen aan dit onderzoek. Proefpersonen mogen zich op elk moment terugtrekken uit dit onderzoek. De verzamelde informatie zal echter waar van toepassing worden gebruikt voor de resultaten van het onderzoek.

6.2 Belangenverstrengeling. Er is geen sprake van belangenverstrengeling. 6.3 Geïnformeerde toestemming. De onderzoeker, of een door de onderzoeker aangewezen persoon, moet de proefpersoon volledig informeren over alle relevante aspecten van de klinische studie, met inbegrip van de schriftelijke informatie die is goedgekeurd/gunstig geadviseerd door de ethische commissie of de bevoegde wetenschappelijke raad (IRB) van de instelling. Voorafgaand aan de deelname van een proefpersoon aan de klinische studie, moet het formulier voor geïnformeerde toestemming worden ondertekend en persoonlijk gedateerd door de proefpersoon en door de persoon die het gesprek over geïnformeerde toestemming heeft gevoerd.

7. STUDIEBEWAKING 7.1 Verantwoordelijkheid van de onderzoekers. De onderzoekers verbinden zich ertoe het onderzoek uit te voeren in overeenstemming met dit protocol en de goede klinische praktijk. Gedurende de duur van het onderzoek zal (zullen) de onderzoeker(s) volledige en nauwkeurige documentatie bijhouden, met inbegrip van - maar niet beperkt tot - medische dossiers, verslagen over de voortgang van het onderzoek, laboratoriumrapporten, casusrapportformulieren, ondertekende formulieren voor geïnformeerde toestemming, verslagen over apparaatverantwoordelijkheid, correspondentie met de IRB , meldingen van ongewenste voorvallen en informatie over stopzetting of voltooiing van de studie door de patiënt.

7.2 Casusrapportageformulieren. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om een ​​nauwkeurig e-CRF bij te houden om alle observaties en andere gegevens die relevant zijn voor de klinische en laboratoriumonderzoeken vast te leggen. Alle e-CRF's moeten in hun geheel op een nette, leesbare manier worden ingevuld om een ​​nauwkeurige interpretatie van de gegevens te garanderen. De gegevens kunnen worden vastgelegd op papier (casusrapportformulieren) of op elektronische wijze. Deze gegevens worden versneld door de PI gemonitord en doorgestuurd.

8. BIJWERKINGEN Alle gebeurtenissen worden geregistreerd in het e-CRF. Bijwerkingen worden tijdens de follow-up actief gecontroleerd. De patiëntenmap bevat contactgegevens voor patiënten in geval van vragen en complicaties.

9. OPENBARE BEKENDMAKING EN PUBLICATIEBELEID Ongeacht de resultaten van dit onderzoek zal er een maximale inspanning voor publicatie worden geleverd.

10. BEWAREN VAN GEGEVENS De onderzoeker(s) zullen alle dossiers met betrekking tot dit onderzoek gedurende vijftien jaar na beëindiging van het onderzoek bewaren.