Влияние бета-блокаторов на TAVI (BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ Аортальный стеноз является наиболее распространенной вальвулопатией в развитых странах. Примерно 5% людей старше 65 лет в общей популяции страдают аортальным стенозом, и этот процент увеличивается с возрастом. Естественное течение болезни состоит из длительного бессимптомного периода с низкой заболеваемостью и смертностью, за которым следует симптоматический период. Однако проявление симптомов (таких как обмороки, стенокардия, одышка и сердечная недостаточность) сопровождается серьезным увеличением заболеваемости и смертности. Стандартным методом диагностики является трансторакальное УЗИ сердца. Транскатетерная имплантация аортального клапана (TAVI) является признанным и ценным методом лечения пациентов как с тяжелым симптоматическим аортальным стенозом, так и с повышенным риском хирургической замены аортального клапана (SAVR). Использование TAVI быстро расширяется во всем мире, а показания к нему расширяются среди групп населения с более низким риском ввиду благоприятных исходов у пациентов с высоким и средним риском.

   Лечение бета-блокаторами является краеугольным камнем для пациентов с сердечной недостаточностью широкого спектра, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Они также широко используются для лечения различных аритмий и профилактики внезапной сердечной смерти, а также ишемической болезни сердца. Тяжелая вальвулопатия является основной причиной сердечной недостаточности и аритмогенеза, но роль бета-блокаторов в вальвулопатиях как таковых не выяснена.

   Повышенный внутриполостной градиент левого желудочка, приводящий к обструкции среднего желудочка или выходного тракта с потенциально серьезным гемодинамическим нарушением, был описан у пациентов с гипертрофией левого желудочка, перенесших САВР. Термин «самоубийственный левый желудочек» был принят для этой клинической ситуации и может быть обнаружен и после TAVI. Назначение бета-блокаторов является общепризнанным способом облегчения обструкции выходного тракта левого желудочка (LVOT) у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, а также может предотвратить или уменьшить внутриполостные градиенты после TAVI. Однако, чтобы избежать аномалий проводимости и имплантации постоянного кардиостимулятора (ППИ) после TAVI, операторы обычно отменяют бета-блокаторы до TAVI.

   Большое обсервационное исследование из регистра OCEAN-TAVI, в котором сравнивали склонность пациентов, получающих TAVI с бета-блокатором или без него, не выявило существенных различий в ИПП между двумя группами. В другом обсервационном исследовании, изучавшем риск аритмий у пациентов с TAVI в связи с приемом бета-блокаторов, был сделан вывод о том, что отмена бета-блокаторов была связана с увеличением аритмической нагрузки и увеличением количества ИПП. Последний парадоксальный исход авторы связывают с выявлением синдрома слабости синусового узла на фоне усиленного развития фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов, прекративших прием бета-блокаторов.

   Клинические данные по этому вопросу скудны, а безопасность и эффективность бета-блокаторов во время и после TAVI недостаточно документированы. Целью этого клинического исследования является изучение влияния приема бета-блокаторов на пациентов, перенесших TAVI.

2. ОПИСАНИЕ ПРОТОКОЛА 2.1. Дизайн исследования. Это проспективное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, инициированное исследователями, по изучению влияния приема бета-блокаторов на пациентов, перенесших TAVI.

   2.2 Исследуемая популяция. Приемлемыми пациентами являются взрослые, которым показан TAVI в качестве терапии тяжелого стеноза аортального клапана, и они будут рандомизированы в соотношении 1:1 для продолжения или отмены лечения бета-блокаторами. Кроме того, они должны удовлетворять критериям приемлемости (включение и исключение).

   2.3 Учебные центры. Будут выбраны больницы с операторами, имеющими опыт операций TAVI. 2.4 Информированное согласие. Регистрация может быть начата после получения подписанного информированного согласия. Исследователь объяснит характер инвентаризации, потенциальные риски и преимущества участия, а также ответит на вопросы пациента. Все пациенты должны предоставить информированное согласие в соответствии с местным Институциональным наблюдательным советом (IRB), используя одобренную IRB форму информированного согласия. Любой из пациентов, которые уже дали информированное согласие на это исследование, может отозвать свое согласие на участие в исследовании в любое время.

3. ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Предварительная процедура (базовый уровень). Подготовка пациента будет происходить в соответствии со стандартной политикой больницы по уходу за пациентами, которым проводится TAVI. Полный анализ крови (Приложение 2) будет получен и проанализирован. Также будут выполнены электрокардиограмма (ЭКГ) и трансторакальное УЗИ сердца (ТТЭ). Пациенты, включенные в группу продолжения лечения бета-блокаторами, будут получать перорально бета-блокаторы не менее чем за 72 часа до TAVI без перерыва после него. Пациенты, которым назначено прерывание лечения бета-блокаторами, должны воздерживаться от бета-блокаторов в течение как минимум 72 часов до TAVI.

   3.2 Лекарства Пациенты будут получать соответствующие антитромботические препараты и антибиотики в соответствии со стандартной практикой больницы и врачей.

   3.3 Процедура TAVI Отобранные субъекты проходят процедуру TAVI. Место доступа, а также тип и размер протеза клапана выбирают операторы. Необходимость использования баллона до и/или после дилатации остается на усмотрение каждого оператора. Когда это возможно, временный кабель кардиостимуляции будет сначала вставлен в правое предсердие для измерения эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного узла, а также длины цикла обнаружения антеградной атриовентрикулярной блокады Венкебаха. Тип анестезии (местная, общая, седация) также выбирается операторами. Каждый шаг и возникшие осложнения, а также материалы и методы, которые использовались, будут каталогизированы.

   3.4. Постпроцедурный уход. После процедуры пациент будет лечиться в соответствии со стандартами больницы. ЭКГ и лабораторные анализы крови будут получены после TAVI и при необходимости во время госпитализации. Также будет проведена пост-ТАВИ ТТЭ. Любое возможное осложнение или нежелательное явление будет контролироваться в зависимости от характера события в соответствии с местными правилами. В группе прерывания бета-блокаторы можно было возобновить раньше, чем через 7 дней после TAVI. Пациенты, входящие в группу продолжения, должны продолжать лечение в течение как минимум 7 дней после TAVI. В случае неблагоприятного события или конечной точки, которая требует немедленного начала или прекращения приема бета-блокаторов, руководящий комитет может прекратить участие субъекта в исследовании по соображениям безопасности.

   3.5 Последующее наблюдение Последующее обследование будет проводиться через 7 дней, 30 дней и 12 месяцев. Во время посещений будут занесены в каталог любые нежелательные явления или конечные точки. ЭКГ, ТТЭ и лабораторные анализы будут частью визита, а у отдельных пациентов будет проведена дальнейшая стратификация аритмического риска.

4. ПОКАЗАТЕЛИ КОНЕЧНОЙ ТОЧКИ 4.1 Первичная конечная точка Первичной конечной точкой исследования являются уровни ИПП (временные рамки: 7 дней). Показания к ИПП упоминаются в Руководстве Европейского общества кардиологов 2021 года по кардиостимуляции и сердечной ресинхронизирующей терапии.

4. БЕЗОПАСНОСТЬ ОБЪЕКТА Это исследование предназначено для выяснения роли и влияния бета-блокаторов на процедуры TAVI. Это единственное вмешательство может улучшить гемодинамику пациента, в то время как имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске ИПП (16, 17). Это исследование не повлияет на процедурный скрининг и подготовку, саму процедуру и постпроцедурное ведение пациентов. Стандартный TAVI (у пациентов без имплантированного постоянного кардиостимулятора) выполняется с временным электродом кардиостимулятора в правом желудочке, чтобы обеспечить быструю желудочковую стимуляцию и в качестве резерва в случае выраженных нарушений проводимости и брадикардии. Этот шаг обеспечивает безопасность пациента в случае вклада бета-блокатора в нарушение проводимости или брадикардию. Тщательный мониторинг пациентов во время TAVI и госпитализации дополнительно повышает безопасность. Бета-блокаторы будут получать только пациенты, у которых есть показания в соответствии с международными рекомендациями. Сердечная недостаточность со сниженной или умеренно сниженной фракцией выброса, мерцательная аритмия, предсердный или желудочковый аритмогенез, симптоматическая стабильная ишемическая болезнь сердца, предшествующий инфаркт миокарда являются наиболее часто встречающимися заболеваниями, при которых показаны бета-блокаторы.

5. СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 5.1 Размер выборки. Частота ИПП (первичная конечная точка) составила 12,4% для пациентов, получавших бета-блокаторы, и 11,3% для пациентов в первичном обсервационном исследовании Saito et al. Поскольку 11,3% было точечной оценкой, руководящий комитет исследования BETA-TAVI посчитал, что назначение бета-блокаторов для TAVI можно рассматривать как не уступающее по эффективности отсутствию бета-блокаторов в нижней части доверительного интервала. 11,3% более чем на 8% (т.е. если он не >19,3%). Основываясь на этих предположениях, мы ожидаем, что размер выборки в 580 пациентов потребуется для достижения 80% мощности, чтобы продемонстрировать безопасность введения бета-блокаторов, когда частота ошибок типа I установлена ​​​​на уровне 0,05. Чтобы устранить возможное влияние небольшого показателя отсева, мы стремились набрать в общей сложности 600 пациентов.

5.2 Общий статистический анализ Все показатели безопасности и эффективности будут обобщены с использованием описательной статистики. Непрерывные переменные будут выражены как среднее ± стандартное отклонение или медиана и межквартильный размах ([IQR]; 25-й, 75-й процентиль) в зависимости от нормальности распределения. Категориальные значения будут представлены в виде частот и процентов. Базовые характеристики будут сравниваться с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, где это уместно.

Все первичные и вторичные конечные точки будут проанализированы в соответствии с принципом намерения лечить, т. е. в соответствии с назначенным лечением, без ссылки на соблюдение режима лечения или его изменения.

Дополнительные анализы чувствительности будут выполняться для каждого протокола, т. е. в соответствии с идеальным сценарием, в котором все участники соблюдают назначенные правила лечения и протокола.

Статистическая корректировка не будет производиться для нескольких вторичных конечных точек в их анализе, но в отчетах по всем анализам вторичных конечных точек будет ясно, была ли первичная конечная точка статистически значимой, и будет указано количество вторичных конечных точек, предложенных априори в протоколе исследования.

6. ЭТИЧЕСКИЕ И НОРМАТИВНЫЕ СТАНДАРТЫ Это исследование соответствует принципам, установленным 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (Хельсинки, 1964 г.), и всем применимым поправкам, установленным Всемирными медицинскими ассамблеями, а также руководствам ICH, GCP. Местный IRB одобрил проведение этого исследования (Главная больница Афин «Гиппократион», решение IRB №19 от 26/13 декабря 2022 г., протокол № 22271-27/12/2022).

6.1 Защита конфиденциальности. Субъектам, участвующим в этом исследовании, будет присвоен специальный код. Информация о пациентах, которая может быть использована для идентификации пациента, не будет храниться в e-CRF. Сохраняемые данные, такие как год рождения, дата осмотра, возраст/пол субъекта среди прочего, но ни один из них не идентифицирует конкретного субъекта. Несмотря на то, что Комитет по этике может изучить форму о нежелательном явлении, форму отчета о клиническом случае и т. д. во время или после клинического исследования, даже в этом случае никакие идентифицирующие данные не будут предоставлены. В случае необходимости идентификации конкретного субъекта необходимо получить доступ к больничным записям, которые уже защищены.

Это исследование не включает получение или включение материала тела. В случае, если в ходе исследования будут получены неожиданные данные о состоянии здоровья вовлеченного субъекта. Вовлеченный субъект будет проинформирован во время теста. Если испытуемый не желает быть проинформированным, он/она не сможет участвовать в этом исследовании. Субъектам разрешается выйти из этого исследования в любое время. Однако собранная информация будет использована там, где это применимо, для получения результатов исследования.

6.2 Конфликт интересов. Конфликт интересов отсутствует. 6.3 Информированное согласие. Исследователь или лицо, назначенное исследователем, должно полностью информировать субъекта обо всех соответствующих аспектах клинического исследования, включая письменную информацию, получившую одобрение/одобрение Комитета по этике или соответствующего научного совета учреждения (IRB). Перед участием субъекта в клиническом исследовании форма информированного согласия должна быть подписана и лично датирована субъектом и лицом, проводившим обсуждение информированного согласия.

7. НАБЛЮДЕНИЕ ЗА МОНИТОРИНГОМ 7.1 Ответственность исследователей. Исследователи обязуются проводить исследование в соответствии с настоящим протоколом и надлежащей клинической практикой. На протяжении всего испытания исследователь (исследователи) будет вести полную и точную документацию, включая, помимо прочего, медицинские записи, записи о ходе исследования, лабораторные отчеты, формы отчетов о случаях, подписанные формы информированного согласия, записи об учете устройств, переписку с IRB. , отчеты о нежелательных явлениях и информацию о прекращении или завершении исследования пациентами.

7.2 Формы истории болезни. Исследователь несет ответственность за ведение точной электронной ИРК для записи всех наблюдений и других данных, относящихся к клиническим и лабораторным исследованиям. Все e-CRF должны быть заполнены полностью, аккуратно и разборчиво, чтобы обеспечить точную интерпретацию данных. Данные могут записываться либо на бумажных носителях (формы истории болезни), либо в электронном виде. Эти данные будут отслеживаться и пересылаться в PI в ускоренном порядке.

8. ПОБОЧНЫЕ СОБЫТИЯ Все события будут зарегистрированы в e-CRF. Нежелательные явления будут активно проверяться во время последующего наблюдения. Папка пациента будет содержать контактную информацию для пациентов в случае возникновения вопросов и осложнений.

9. ПУБЛИЧНОЕ РАСКРЫТИЕ И ПОЛИТИКА ПУБЛИКАЦИИ Независимо от результатов этого исследования будут предприняты максимальные усилия для публикации.

10. ХРАНЕНИЕ ЗАПИСЕЙ Исследователи будут хранить все записи, относящиеся к этому исследованию, в течение пятнадцати лет после его прекращения.