Virkning af betablokkere på TAVI (BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. INTRODUKTION OG RATIONAL Aortastenose er den mest almindelige valvulopati i den udviklede verden. Cirka 5 % af personer over 65 år i den almindelige befolkning lider af aortastenose, og procentdelen stiger med alderen. Sygdommens naturlige fremskridt består af en langvarig asymptomatisk periode med lav sygelighed og dødelighed efterfulgt af den symptomatiske periode. Imidlertid er symptomerne manifestation (såsom synkope, angina, dyspnø og hjertesvigt) ledsaget af en alvorlig stigning i morbiditet og dødelighed. Standard diagnostisk teknik er transthorax hjerte-ultralyd. Transkateter aortaklapimplantation (TAVI) er en etableret og værdifuld behandlingsmulighed for patienter med både svær symptomatisk aortastenose og øget risiko for kirurgisk aortaklapudskiftning (SAVR). Brugen af ​​TAVI udvides hurtigt på verdensplan, og indikationerne udvides til lavere risikopopulationer i lyset af gunstige resultater blandt høj- og mellemrisikopatienter.

   Behandling med betablokkere er en hjørnesten for patienter, der tilhører den brede vifte af hjertesvigt, især hos dem med hjertesvigt med nedsat ejektionsfraktion. De bruges også i vid udstrækning til håndtering af forskellige arytmier og forebyggelse af pludselig hjertedød samt koronararteriesygdom. Svær valvulopati er en væsentlig årsag til hjertesvigt og arytmogenese, men betablokkernes rolle i valvulopatierne i sig selv er ikke afklaret.

   Øget venstre ventrikulær intrakavital gradient, der fører til obstruktion i midten af ​​ventrikel eller udløbskanal med potentielt alvorlig hæmodynamisk kompromittering, er blevet beskrevet hos patienter med venstre ventrikelhypertrofi, der gennemgår SAVR. Udtrykket "selvmord venstre ventrikel" er blevet vedtaget for dette kliniske miljø og er muligt også at blive afsløret efter TAVI. Administration af betablokker er en anerkendt måde at lindre obstruktion af venstre ventrikulær udstrømningskanal (LVOT) hos patienter med obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og kan også forhindre eller mindske intrakavitale gradienter efter TAVI. Men som en måde at undgå ledningsabnormaliteter og permanent pacemakerimplantation (PPI) efter TAVI, er det almindeligt, at operatører trækker betablokkere tilbage før TAVI.

   Et stort observationsforsøg fra OCEAN-TAVI-registret, der sammenlignede med tilbøjelighedsmatchende patienter, der gennemgår TAVI med eller uden betablokker, viste ingen signifikante forskelle i PPI mellem de to grupper. Et andet observationsforsøg, der undersøgte arytmisk risiko hos TAVI-patienter med hensyn til betablokkeradministration, konkluderede, at tilbagetrækning af betablokker var forbundet med øget arytmisk belastning og flere PPI'er. Det sidstnævnte paradoksale resultat blev tilskrevet af forfatterne til afsløring af syg sinus syndrom sekundært til øget udvikling af atrieflimren (AF) hos patienter, der ophørte med betablokkere.

   Kliniske data vedrørende dette emne er sparsomme, og sikkerheden og effektiviteten af ​​betablokkere under og efter TAVI er ikke veldokumenterede. Formålet med dette kliniske forsøg er at undersøge virkningen af ​​betablokkeradministration blandt patienter, der gennemgår TAVI.

2. BESKRIVELSE AF PROTOKOLLEN 2.1 Undersøgelsesdesign. Dette er et prospektivt, multicenter, investigator-initieret, randomiseret klinisk forsøg, der undersøger virkningen af ​​administration af betablokkere blandt patienter, der gennemgår TAVI.

   2.2 Undersøgelsespopulation. Berettigede patienter er voksne, som TAVI er indiceret som terapi til svær aortaklapstenose og vil blive tildelt tilfældigt i forholdet 1:1 for enten at fortsætte eller seponere betablokkermedicinen. Desuden bør de opfylde støtteberettigelseskriterier (inkludering og udelukkelse).

   2.3 Studiecentre. Hospitaler med operatører med erfaring i TAVI-operationer vil blive udvalgt. 2.4 Informeret samtykke. Tilmelding kan påbegyndes, når underskrevet informeret samtykke er opnået. Investigatoren vil forklare arten af ​​opgørelsen, potentielle risici og fordele ved deltagelse og besvare spørgsmål til patienten. Alle patienter skal give informeret samtykke i overensstemmelse med det lokale Institutional Review Board (IRB) ved hjælp af en IRB-godkendt informeret samtykkeformular. Enhver af patienterne, som allerede har givet informeret samtykke til dette forsøg, kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage fra undersøgelsen.

3. STUDIEPROCEDURER 3.1 Præ-procedure (Baseline). Patientforberedelse vil ske i overensstemmelse med standard hospitalspolitik for pleje af patienter, der gennemgår TAVI. Et komplet blodprøvepanel (bilag 2) vil blive indhentet og analyseret. Elektrokardiogram (EKG) og transthoracal cardiac ultralyd (TTE) vil også blive udført. Patienter, der er tildelt i betablokker-fortsættelsesarmen, vil modtage per os betablokkermedicin i mindst 72 timer før TAVI uden afbrydelse efter den. Patienter, der får tildelt at afbryde behandlingen med betablokkere, vil afholde sig fra betablokkere i mindst 72 timer før TAVI.

   3.2 Medicin Patienter vil modtage passende antitrombotiske og antibiotisk medicin i henhold til standard hospitals- og operatørers praksis.

   3.3 TAVI-procedure Kvalificerende emner vil gennemgå TAVI-proceduren. Adgangsstedet og den protetiske ventiltype og størrelse vil blive valgt blandt operatørerne. Nødvendigheden af ​​ballon før og/eller efter dilatation vil være op til hver enkelt operatørs skøn. Når det er muligt, vil det midlertidige pacingkabel initialt blive indsat i højre atrium for at måle den effektive refraktære periode for den atrioventrikulære knude samt cykluslængden af ​​antegrad Wenckebach atrioventrikulær blokdetektering. Typen af ​​anæstesi (lokal, generel, sedation) vil også blive valgt af operatørerne. Hvert trin og komplikation, der opstod, og materialer og teknikker, der blev brugt, vil blive katalogiseret.

   3.4 Efterbehandling Efter proceduren vil patienten blive behandlet i overensstemmelse med hospitalets standardbehandling. EKG og laboratorieblodprøver vil blive taget efter TAVI og under indlæggelse efter behov. En Post-TAVI TTE vil også blive udført. Enhver mulig komplikation eller uønsket hændelse vil blive styret baseret på arten af ​​hændelsen i henhold til lokal politik. I afbrydelsesarmen kunne betablokkere genoptages de første 7 dage efter TAVI. Patienter, der tilhører fortsættelsesarmen, skal fortsætte behandlingen i mindst 7 dage efter TAVI. I tilfælde af uønskede hændelser eller endepunkter, der kræver øjeblikkelig påbegyndelse eller afbrydelse af betablokkere, kan styregruppen af ​​sikkerhedsmæssige årsager afbryde en forsøgspersons deltagelse i forsøget.

   3.5 Opfølgning Opfølgning vil blive udført efter 7 dage, 30 dage og 12 måneder. Ved besøgene vil enhver uønsket hændelse eller endepunkt blive katalogiseret. EKG, TTE og laboratorietest vil være en del af besøget og hos udvalgte patienter vil der blive foretaget yderligere arytmisk risikostratificering.

4. ENDPOINT-MÅL 4.1 Primært endepunkt Forsøgets primære endepunkt er PPI-rater (tidsramme: 7 dage). Indikationerne for PPI er nævnt i 2021 European Society of Cardiology Guidelines om hjertestimulering og kardial resynkroniseringsterapi.

4. SIKKERHED Dette forsøg har til hensigt at afklare betablokkernes rolle og virkning i TAVI-procedurer. Denne enkelt intervention kunne give patienten hæmodynamisk fordel, hvorimod der ud fra de tilgængelige kliniske data ikke er dokumenteret øget risiko for PPI (16, 17). Den proceduremæssige screening og forberedelse, selve proceduren og den post-proceduremæssige behandling af patienterne vil ikke blive påvirket af denne undersøgelse. Standard TAVI (i patienter uden implanteret permanent pacemaker) udføres med en midlertidig pacemakerelektrode i højre ventrikel for at muliggøre hurtig ventrikulær pacing og som backup i tilfælde af høj grad af ledningsabnormiteter og bradykardi. Dette trin sikrer patientens sikkerhed i tilfælde af betablokkers bidrag til ledningsabnormaliteter eller bradykardi. Den grundige overvågning af patienterne under TAVI og hospitalsindlæggelse øger sikkerheden yderligere. Betablokkere vil kun blive modtaget af patienter, hvor der er indikation i henhold til internationale retningslinjer. Hjertesvigt med reduceret eller let reduceret ejektionsfraktion, atrieflimren, atriel eller ventrikulær arytmogenese, symptomatisk stabil koronararteriesygdom, tidligere myokardieinfarkt er de hyppigst forekommende sygdomme, som betablokkere er indiceret.

5. STATISTISKE OVERVEJELSER 5.1 Prøvestørrelse. Incidensen af ​​PPI (primært endepunkt) blev beregnet til 12,4 % for patienter under betablokkere og 11,3 % for patienter i et primært observationsstudie af Saito et al. Da 11,3 % var pointestimatet, vurderede styregruppen for BETA-TAVI-forsøget, at administration af betablokkere for TAVI kunne anses for at være ikke ringere end ingen betablokker i den nedre margin af konfidensintervallet, der ikke ligger over satsen på 11,3 % med mere end 8 % (dvs. hvis det ikke er >19,3 %). Baseret på disse antagelser forventer vi, at en stikprøvestørrelse på 580 patienter er påkrævet for at opnå 80 % effekt for at demonstrere sikkerheden ved administration af betablokkere, når type I fejlrate er sat til 0,05. For at eliminere den mulige effekt af et lille frafald, sigtede vi på at rekruttere i alt 600 patienter.

5.2 Generel statistisk analyse Alle sikkerheds- og virkningsresultater vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Kontinuerlige variabler vil blive udtrykt som middel ± standardafvigelse eller median og interkvartilområde ([IQR]; 25., 75. percentil) afhængigt af normaliteten af ​​fordelingen. Kategoriske værdier vil blive præsenteret som frekvenser og procenter. Baseline-karakteristika vil sammenlignes med variansanalyse (ANOVA), chi square eller Fishers eksakte test, hvor det er relevant.

Alle primære og sekundære endepunkter vil blive analyseret efter intention-to-treat princippet, dvs. i henhold til den tildelte behandling, uden henvisning til behandlingsefterlevelse eller ændringer.

Yderligere sensitivitetsanalyser vil blive udført pr. protokol, det vil sige, at de ligner det ideelle scenarie, hvor alle deltagerne overholder de tildelte behandlings- og protokolregler.

Der vil ikke blive foretaget statistisk justering for de multiple sekundære endepunkter i deres analyse, men rapporteringen af ​​alle sekundære endepunktsanalyser vil gøre det klart, om det primære endepunkt var statistisk signifikant, og vil angive antallet af sekundære endepunkter foreslået a priori i undersøgelsesprotokollen.

6. ETISKE OG REGULATORISKE STANDARDER Denne undersøgelse overholder principperne fastlagt af den 18. verdensmedicinske forsamling (Helsinki, 1964) og alle relevante ændringer fastsat af World Medical Assemblys, og ICH, GCP-retningslinjerne. Den lokale IRB har godkendt gennemførelsen af ​​dette forsøg (General Hospital of Athens "Hippokration" IRB-beslutning nr. 19 af 26./13. december 2022, møde med protokolnummer 22271-27/12/2022).

6.1 Beskyttelse af privatlivets fred. Emner, der deltager i denne undersøgelse, vil få en specifik kode. Der vil ikke være nogen patientinformation, som kan bruges til at identificere patient, gemt i e-CRF. Data, der bliver gemt, såsom fødselsår, undersøgelsesdato, forsøgspersonens alder/køn blandt andet, men ingen af ​​dem vil identificere det specifikke emne. Selvom den etiske komité kan undersøge formen for uønskede hændelser, formen for caserapporter og så videre under eller efter kliniske forsøg, vil der ikke blive givet identificerbare data, selv i dette tilfælde. Hvis der er behov for identifikation af et specifikt forsøgsperson, skal man få adgang til de hospitalsjournaler, som allerede er beskyttet.

Denne undersøgelse involverer ikke indhentning eller medtagelse af kropsmateriale. I tilfælde af, at der under undersøgelsen opnås et uventet fund vedrørende den involverede forsøgspersons helbred. Det involverede emne vil blive informeret på prøvetidspunktet. Hvis forsøgspersonen ikke ønsker at blive informeret, vil han/hun ikke være i stand til at deltage i denne undersøgelse. Forsøgspersoner har lov til at trække sig fra denne undersøgelse til enhver tid. De indsamlede oplysninger vil dog blive brugt til resultaterne af undersøgelsen, hvor det er relevant.

6.2 Interessekonflikt. Der er ingen interessekonflikt til stede. 6.3 Informeret samtykke. Investigatoren eller en person udpeget af investigatoren bør fuldt ud informere emnet om alle relevante aspekter af den kliniske undersøgelse, herunder den skriftlige information, der er givet godkendelse / positiv udtalelse fra den etiske komité eller institutionens relevante videnskabelige bestyrelse (IRB). Forud for en forsøgspersons deltagelse i den kliniske undersøgelse, skal den informerede samtykkeformular være underskrevet og personligt dateret af forsøgspersonen og af den person, der gennemførte diskussionen om informeret samtykke.

7. STUDIEOVERVÅGNING 7.1 Efterforskernes ansvar. Efterforskerne forpligter sig til at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med denne protokol og god klinisk praksis. Under forsøgets varighed vil investigator(erne) vedligeholde fuldstændig og nøjagtig dokumentation, herunder - men ikke begrænset til - medicinske journaler, forsøgsforløbsjournaler, laboratorierapporter, case-rapportformularer, underskrevne informerede samtykkeformularer, enhedsansvarlighedsjournaler, korrespondance med IRB , rapporter om uønskede hændelser og information om patientens afbrydelse eller afslutning af forsøget.

7.2 Sagsfremstillingsskemaer. Det er investigatorens ansvar at vedligeholde en nøjagtig e-CRF til at registrere alle observationer og andre data, der er relevante for de kliniske og laboratorieundersøgelser. Al e-CRF bør udfyldes i deres helhed på en pæn og læselig måde for at sikre nøjagtig fortolkning af data. Dataene kan registreres enten på papirkopier (sagsformularer) eller elektronisk datafangst. Disse data vil blive overvåget af og fremsendt til PI på en fremskyndet måde.

8. BIVIRKNINGER Alle begivenheder vil blive registreret i e-CRF. Bivirkninger vil blive aktivt kontrolleret under opfølgningen. Patientfolderen vil give kontaktoplysninger til patienterne ved spørgsmål, og når der opstår komplikationer.

9. OFFENTLIG OFFENTLIGGØRELSE OG OFFENTLIGGØRELSESPOLITIK Uanset resultaterne af denne undersøgelse vil der blive gjort en maksimal indsats for offentliggørelse.

10. OPBEVARING AF REGISTRERING Investigator(erne) vil opbevare alle optegnelser vedrørende denne undersøgelse i femten år efter, at undersøgelsen er afbrudt.