A béta-blokkolók hatása a TAVI-ra (BETA-TAVI) (BETA-TAVI)

1. BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS Az aortaszűkület a fejlett világ leggyakoribb szívbillentyű-betegsége. Az általános populációban a 65 év felettiek hozzávetőleg 5%-a szenved aorta szűkületben, és ez az arány az öregedéssel növekszik. A betegség természetes előrehaladása egy hosszú távú, alacsony morbiditású és mortalitású tünetmentes periódusból áll, amelyet a tünetmentes időszak követ. Azonban a tünetek megnyilvánulása (például ájulás, angina, nehézlégzés és szívelégtelenség) a morbiditás és a mortalitás jelentős növekedésével jár együtt. A standard diagnosztikai technika a transzthoracalis szív ultrahang. A transzkatéteres aortabillentyű beültetés (TAVI) bevált és értékes kezelési lehetőség mind a súlyos tünetekkel járó aortaszűkületben, mind a sebészi aortabillentyű-csere (SAVR) fokozott kockázatában szenvedő betegek számára. A TAVI használata világszerte gyorsan terjed, és a javallatok az alacsonyabb kockázatú populációkra is kiterjednek, tekintettel a magas és közepes kockázatú betegek kedvező kimenetelére.

   A béta-blokkolóval történő kezelés a szívelégtelenség széles körébe tartozó betegek sarokköve, különösen a csökkent ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedőknél. Széles körben használják különféle aritmiák és hirtelen szívhalál megelőzésére, valamint a koszorúér-betegség kezelésére is. A súlyos szívbillentyű-elégtelenség a szívelégtelenség és az aritmogenezis egyik fő oka, de a béta-blokkolók szerepe a szívbillentyű-betegségben önmagában nem tisztázott.

   Megnövekedett bal kamrai intracavitális gradienst, amely a középkamrai vagy a kiáramlási traktus elzáródásához vezet, potenciálisan súlyos hemodinamikai kompromittációval, bal kamrai hipertrófiában szenvedő betegeknél, akik SAVR-t kapnak. Az „öngyilkos bal kamra” kifejezést alkalmazták erre a klinikai helyzetre, és a TAVI után is felfedhető. A béta-blokkolók beadása elismert módja a bal kamrai kiáramlási traktus (LVOT) elzáródásának enyhítésének obstruktív hipertrófiás kardiomiopátiában szenvedő betegeknél, valamint megelőzheti vagy csökkentheti a TAVI utáni intracavitális gradienseket. A vezetési rendellenességek és a permanens pacemaker beültetés (PPI) elkerülése érdekében azonban a TAVI után gyakori, hogy a kezelők a TAVI előtt kivonják a béta-blokkolókat.

   Az OCEAN-TAVI regiszterből származó nagyméretű megfigyelési vizsgálat, amelyben összehasonlították a béta-blokkolóval vagy anélkül TAVI-kezelésben részesülő betegek hajlamos illeszkedését, nem mutatott ki szignifikáns különbséget a PPI-ben a két csoport között. Egy másik megfigyeléses vizsgálat, amely a béta-blokkolók adagolásával kapcsolatos TAVI-betegek aritmiás kockázatát vizsgálta, arra a következtetésre jutott, hogy a béta-blokkolók megvonása megnövekedett aritmiás teherrel és több PPI-vel jár. Ez utóbbi paradox eredményt a szerzők a beteg sinus szindróma feltárásának tulajdonították, amely másodlagos pitvarfibrilláció (AF) fokozott kifejlődése miatt következett be azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a béta-blokkolók szedését.

   A témával kapcsolatos klinikai adatok alig állnak rendelkezésre, és a béta-blokkolók biztonságossága és hatékonysága a TAVI alatt és azt követően nem megfelelően dokumentált. Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja a béta-blokkolók beadásának hatásának vizsgálata a TAVI-n átesett betegek körében.

2. A JEGYZŐKÖNYV LEÍRÁSA 2.1. Vizsgálati terv. Ez egy prospektív, többközpontú, kutatók által kezdeményezett, randomizált klinikai vizsgálat, amely a béta-blokkolók adagolásának hatását vizsgálja a TAVI-n átesett betegek körében.

   2.2 Vizsgálati populáció. A jogosult betegek azok a felnőttek, akiknél a TAVI súlyos aortabillentyű-szűkület terápiájaként javallott, és véletlenszerűen 1:1 arányban osztják ki őket a béta-blokkolók kezelésének folytatására vagy abbahagyására. Ezenkívül meg kell felelniük a jogosultsági kritériumoknak (bevétel és kizárás).

   2.3 Tanulmányi központok. Olyan kórházak kerülnek kiválasztásra, amelyek kezelői tapasztalattal rendelkeznek a TAVI műveleteiben. 2.4 Tájékozott hozzájárulás. A beiratkozás az aláírt, tájékozott hozzájárulás megszerzése után kezdhető meg. A vizsgáló elmagyarázza a leltár jellegét, a részvétel lehetséges kockázatait és előnyeit, és válaszol a páciensnek feltett kérdésekre. Minden betegnek tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia a helyi intézményi felülvizsgálati bizottságnak (IRB) összhangban, az IRB által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap használatával. Bármely beteg, aki már megadta a beleegyezését a vizsgálathoz, bármikor visszavonhatja hozzájárulását a vizsgálatból.

3. TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK 3.1. Előzetes eljárás (alapállapot). A betegek felkészítése a TAVI-n átesett betegek ellátására vonatkozó általános kórházi szabályzatnak megfelelően történik. Egy teljes vérvizsgálati panelt (2. függelék) készítenek és elemeznek. Elektrokardiogramot (EKG) és transzthoracalis szív ultrahangot (TTE) is végeznek. A béta-blokkolók folytatólagos csoportjába beosztott betegek a TAVI előtt legalább 72 órával per os béta-blokkoló gyógyszert kapnak, az azt követő megszakítás nélkül. A béta-blokkolók kezelésének megszakítására kijelölt betegek a TAVI előtt legalább 72 órával tartózkodnak a béta-blokkolóktól.

   3.2 Gyógyszeres kezelés A betegek megfelelő antitrombotikus és antibiotikus gyógyszert kapnak a szokásos kórházi és kezelői gyakorlatnak megfelelően.

   3.3 TAVI eljárás A minősített alanyok TAVI eljáráson esnek át. A hozzáférési helyet és a protézis szelep típusát és méretét a kezelők választják ki. A ballonos elő- és/vagy utótágítás szükségessége minden kezelő saját belátása szerint történik. Amikor csak lehetséges, az ideiglenes ingerlő kábelt először a jobb pitvarba helyezik be, hogy megmérjék az atrioventricularis csomópont effektív refrakter periódusát, valamint az antegrád Wenckebach atrioventricularis blokk észlelésének ciklushosszát. Az érzéstelenítés típusát (helyi, általános, szedáció) is a kezelők választják ki. Minden előforduló lépést és komplikációt, valamint az alkalmazott anyagokat és technikákat katalogizálni fogják.

   3.4 Posztoperatív ellátás Az eljárást követően a beteget a kórházi ellátási színvonalnak megfelelően kezelik. Szükség esetén EKG-t és laboratóriumi vérvizsgálatot végeznek a TAVI után és a kórházi kezelés során. Egy Post-TAVI TTE is előad majd. Minden lehetséges szövődményt vagy nemkívánatos eseményt az esemény természete alapján, a helyi szabályzatnak megfelelően kezelünk. A megszakítási ágban a béta-blokkolók a TAVI után leghamarabb 7 nappal újraindíthatók. A folytatási csoportba tartozó betegeknek a TAVI-t követően legalább 7 napig folytatniuk kell a kezelést. Olyan nemkívánatos esemény vagy végpont esetén, amely a béta-blokkolók azonnali megkezdését vagy megszakítását igényli, az irányítóbizottság biztonsági okokból megszakíthatja az alany vizsgálatban való részvételét.

   3.5 Nyomon követés A nyomon követési vizsgálatot 7 nap, 30 nap és 12 hónap múlva végzik el. A látogatások során minden nemkívánatos eseményt vagy végpontot katalogizálnak. Az EKG, TTE és laboratóriumi vizsgálatok a vizit részét képezik, és a kiválasztott betegeknél további aritmiás kockázati rétegezésre kerül sor.

4. VÉGPONT INTÉZKEDÉSEK 4.1 Elsődleges végpont A vizsgálat elsődleges végpontja a PPI-arányok (időkeret: 7 nap). A PPI indikációit az Európai Kardiológiai Társaság 2021-es, a szívingerlésről és a szív-reszinkronizációs terápiáról szóló irányelvei említik.

4. AZ ALANY BIZTONSÁGA Ennek a kísérletnek a célja a béta-blokkolók szerepének és hatásának tisztázása a TAVI eljárásokban. Ez az egyetlen beavatkozás hemodinamikai előnyökkel járhat a beteg számára, míg a rendelkezésre álló klinikai adatok alapján nem dokumentálható a PPI fokozott kockázata (16, 17). Az eljárási szűrést és előkészítést, magát az eljárást és a betegek műtét utáni kezelését ez a vizsgálat nem érinti. A standard TAVI-t (beültetett állandó pacemaker nélküli betegeknél) ideiglenes pacemaker-elektródával végzik a jobb kamrában, hogy lehetővé tegyék a gyors kamrai ingerlést, valamint tartalékként nagyfokú vezetési rendellenességek és bradycardia esetén. Ez a lépés biztosítja a beteg biztonságát abban az esetben, ha a béta-blokkolók hozzájárulnak a vezetési rendellenességekhez vagy a bradycardiához. A betegek alapos monitorozása a TAVI és a kórházi kezelés alatt tovább növeli a biztonságot. Béta-blokkolókat csak azok a betegek kaphatnak, akiknél a nemzetközi irányelvek szerint javallat van. Csökkent vagy enyhén csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, pitvari vagy kamrai aritmogenezis, tünetekkel járó stabil koszorúér-betegség, korábbi szívinfarktus a leggyakrabban előforduló betegségek, amelyek esetében béta-blokkolók alkalmazása javasolt.

5. STATISZTIKAI SZEMPONTOK 5.1 A minta mérete. A PPI (elsődleges végpont) incidenciáját 12,4%-ra számolták a béta-blokkolók kezelésében részesülő betegeknél, és 11,3%-ban az elsődleges megfigyelési vizsgálatban Saito és munkatársai által. Mivel 11,3% volt a pontbecslés, a BETA-TAVI vizsgálat irányító bizottsága úgy ítélte meg, hogy a TAVI béta-blokkolók beadása nem tekinthető rosszabbnak, mint a béta-blokkolók hiánya, a konfidencia intervallum alsó határában nem haladja meg a 11,3%-kal több mint 8%-kal (vagyis ha nem >19,3%). Ezen feltételezések alapján azt várjuk, hogy 580 betegből álló mintára van szükség ahhoz, hogy a béta-blokkolók adagolásának biztonságosságát igazolni lehessen, ha az I. típusú hibaarány 0,05. A kismértékű lemorzsolódás lehetséges hatásainak kiküszöbölése érdekében összesen 600 beteg toborzását tűztük ki célul.

5.2 Általános statisztikai elemzés Az összes biztonságossági és hatásossági eredményt leíró statisztikák segítségével összegzik. A folytonos változókat az eloszlás normalitásától függően átlag ± szórás vagy medián és interkvartilis tartomány ([IQR]; 25., 75. percentilis) fejezzük ki. A kategorikus értékek gyakoriságok és százalékok formájában jelennek meg. A kiindulási jellemzőket a varianciaanalízis (ANOVA), a chi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével kell összehasonlítani.

Minden elsődleges és másodlagos végpontot a kezelési szándék elvének megfelelően elemeznek, azaz a hozzárendelt kezelésnek megfelelően, a kezelés megfelelőségére vagy változtatásaira való hivatkozás nélkül.

További érzékenységi elemzéseket kell végezni protokollonként, azaz olyan ideális forgatókönyv szerint, amelyben minden résztvevő betartja a hozzárendelt kezelési és protokollszabályokat.

Az elemzésükben szereplő több másodlagos végpont esetében nem történik statisztikai kiigazítás, de az összes másodlagos végpont-elemzés jelentése egyértelművé teszi, hogy az elsődleges végpont statisztikailag szignifikáns volt-e, és feltünteti a vizsgálati protokollban a priori javasolt másodlagos végpontok számát.

6. ETIKAI ÉS SZABÁLYOZÁSI SZABVÁNYOK Ez a tanulmány megfelel a 18. Orvosi Világgyűlés (Helsinki, 1964) által lefektetett alapelveknek és a World Medical Assemblies által meghatározott összes vonatkozó módosításnak, valamint az ICH, GCP irányelveknek. A helyi IRB jóváhagyta ennek a vizsgálatnak a végrehajtását (Az athéni "Hippokration" általános kórház IRB 19. határozata, 2022. december 26./13. ülés, 22271-2022.12.27.).

6.1 Adatvédelem. A vizsgálatban részt vevő alanyok egy speciális kódot kapnak. Az e-CRF-ben nem lesznek tárolva a betegek adatai, amelyek a beteg azonosítására használhatók. A tárolt adatok, például a születési év, a vizsgálat dátuma, az alany kora/neme, többek között, de ezek egyike sem azonosítja a konkrét alanyt. Bár az Etikai Bizottság megvizsgálhatja a nemkívánatos események űrlapját, az esetjelentés űrlapját és így tovább a klinikai vizsgálat során vagy azt követően, még ebben az esetben sem adunk azonosítható adatokat. Ha egy konkrét alany azonosítására van szükség, hozzá kell férni a már védett kórházi nyilvántartásokhoz.

Ez a tanulmány nem foglalja magában a testanyag megszerzését vagy bevonását. Abban az esetben, ha a vizsgálat során váratlan megállapítást kapnak az érintett személy egészségi állapotára vonatkozóan. Az érintett alanyt a vizsgálat időpontjában tájékoztatják. Ha az alany nem kíván tájékoztatást kapni, akkor nem tud részt venni ebben a vizsgálatban. Az alanyok bármikor kiléphetnek ebből a vizsgálatból. Az összegyűjtött információkat azonban adott esetben felhasználják a vizsgálat eredményeihez.

6.2 Összeférhetetlenség. Összeférhetetlenség nem áll fenn. 6.3 Tájékozott hozzájárulás. A vizsgálónak vagy a vizsgáló által kijelölt személynek teljes körűen tájékoztatnia kell az alanyt a klinikai vizsgálat minden lényeges vonatkozásáról, beleértve az Etikai Bizottság vagy az intézmény megfelelő tudományos testülete (IRB) által jóváhagyott / kedvező véleményt adott írásos információkat is. Mielőtt az alany részt venne a klinikai vizsgálatban, a tájékozott beleegyező nyilatkozatot alá kell írnia és személyesen keltezi az alanynak és annak a személynek, aki a beleegyező nyilatkozatot folytatta.

7. TANULMÁNY MONITORING 7.1. A vizsgálók felelőssége. A vizsgálók vállalják, hogy a vizsgálatot a jelen protokollnak és a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően végzik. A vizsgálat időtartama alatt a vizsgáló(k) teljes és pontos dokumentációt vezet(nek) meg, beleértve – de nem kizárólagosan – az orvosi feljegyzéseket, a vizsgálat előrehaladásáról szóló feljegyzéseket, a laboratóriumi jelentéseket, az esetjelentési űrlapokat, az aláírt beleegyező nyilatkozatokat, az eszköz elszámoltathatósági nyilvántartásait, az IRB-vel folytatott levelezést. , a nemkívánatos eseményekről szóló jelentések, valamint a vizsgálat leállításával vagy befejezésével kapcsolatos információk.

7.2 Esetbeszámoló űrlapok. A vizsgáló felelőssége a pontos e-CRF fenntartása a klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal kapcsolatos összes megfigyelés és egyéb adat rögzítése érdekében. Az adatok pontos értelmezése érdekében minden e-CRF-et teljes egészében, jól olvashatóan kell kitölteni. Az adatok rögzítése történhet nyomtatott (esetbeszámoló nyomtatványok) vagy elektronikus adatrögzítéssel. Ezeket az adatokat a PI felügyeli és gyorsított módon továbbítja.

8. KELLEMZŐ ESEMÉNYEK Minden eseményt az e-CRF-ben regisztrálunk. A nemkívánatos eseményeket a nyomon követés során aktívan ellenőrzik. A Páciensmappa ad majd elérhetőséget a betegeknek kérdés esetén és komplikáció esetén.

9. NYILVÁNOSSÁGI KÖZZÉTÉTELI ÉS KÖZZÉTÉTELI POLITIKA A tanulmány eredményeitől függetlenül a lehető legtöbb erőfeszítést megtesszük a közzétételre.

10. IRÁNYMUTATÁS MEGŐRZÉSE A vizsgáló(k) a vizsgálat leállítását követően tizenöt évig megőrzik az erre a vizsgálatra vonatkozó összes feljegyzést.