Enteraal levetiracetam voor controle van aanvallen bij pediatrische cerebrale malaria (LVT1)

Cerebrale malaria (CM) treft jaarlijks ongeveer 3 miljoen kinderen, voornamelijk in Afrika bezuiden de Sahara. Antimalariamedicijnen kunnen P. falciparum-parasieten snel verwijderen, maar de sterftecijfers blijven hoog (12-25%). Overlevenden ontsnappen niet ongeschonden --~ 30% ervaart neurologische gevolgen, waaronder epilepsie, gedragsstoornissen en ernstige neurologische gebreken. Acute aanvallen komen vaak voor bij CM en zijn geassocieerd met hogere neurologische morbiditeit en mortaliteit. Het beheer van aanvallen in gebieden waar malaria endemisch is, is een uitdaging omdat de beschikbare anti-epileptica (AED) respiratoire onderdrukking veroorzaken en geassisteerde beademing niet beschikbaar is. Een meer optimale beheersing van aanvallen kan de neurologische uitkomsten bij pediatrische CM-overlevenden verbeteren, vooral als de gebruikte medicatie betaalbaar is en veilig en gemakkelijk kan worden toegediend in omgevingen met beperkte middelen. De onderzoekers stellen voor een dosisescalatie-, veiligheids- en haalbaarheidsstudie uit te voeren van enteraal levetiracetam (LVT) voor controle van aanvallen bij kinderen met CM en aanvallen die zijn opgenomen in het Queen Elizabeth Central Hospital in Blantyre, Malawi. Er zal enterale LVT worden gebruikt die wordt toegediend via een neussonde (NGT) in plaats van een intraveneuze (IV) formulering, aangezien LVT een uitstekende enterale biologische beschikbaarheid heeft en IV-formaties niet betaalbaar zijn in de meeste malaria-endemische regio's. LVT zal worden geëscaleerd op basis van eindpunten voor werkzaamheid en toxiciteit, waarbij werkzaamheid wordt gedefinieerd als aanvalsvrijheid bij 75% van de kinderen gedurende 24 uur na LVT-toediening. Over het algemeen blijft slechts ~20% van de kinderen die zijn opgenomen met CM en epileptische aanvallen die standaard AED-behandeling krijgen gedurende de eerste 24 uur na opname aanvalsvrij. Veiligheidsbeoordelingen omvatten monitoring voor problemen met betrekking tot NGT-plaatsing en medicatietoediening, laboratoriumparameters 24 uur en 7 dagen na LVT, en algemene sterftecijfers. Als de eindpunten voor werkzaamheid niet worden gehaald, maar enterale LVT anderszins wordt verdragen, zullen LVT-doses van ~ 3 keer de standaarddosis die wordt gebruikt voor andere aan aanvallen gerelateerde aandoeningen worden beoordeeld. Farmacokinetische (Pk) gegevens over de absorptie en eliminatie van LVT in CM zullen worden verkregen, aangezien enterale formuleringen doorgaans niet worden gebruikt bij ernstig zieke kinderen en is aangetoond dat malaria de absorptie en eliminatie van sommige andere medicijnen beïnvloedt. De veiligheid, haalbaarheid, PK, optimale dosering en voorlopige werkzaamheidsgegevens van dit voorgestelde werk zullen de informatie opleveren die nodig is om te bepalen of door te gaan met een gerandomiseerde klinische studie van LVT bij pediatrische CM-patiënten, die zowel acute aanvalscontrole als langdurige neurologische controle zou omvatten. uitkomsten als kritieke eindpunten. Aangezien enterale LVT relatief betaalbaar is voor gebruik op korte termijn en haalbaar zou kunnen zijn in omgevingen met beperkte middelen, zou deze therapie mogelijk kunnen worden opgeschaald voor breed gebruik in Afrikaanse landen waar malaria endemisch is