Inductie van donorspecifieke tolerantie bij ontvangers van cardiale allotransplantaten door donorstamcelinfusie

Op dit moment moeten ontvangers van een harttransplantatie anti-afstotingsmedicatie slikken om afstoting van het gedoneerde hart te voorkomen. Zelfs met dit medicijn is chronische afstoting de meest voorkomende oorzaak van laat transplantaatverlies. De anti-afstotingsmiddelen zelf zijn aanzienlijk toxisch, met bijwerkingen zoals nierbeschadiging, infectie en een verhoogde incidentie van kanker. Het doel van deze studie is om de patiënt in staat te stellen "tolerantie" te ontwikkelen voor het getransplanteerde hart met behoud van een competent immuunsysteem. Tolerantie stelt het lichaam van de ontvanger van de transplantatie in staat om het getransplanteerde orgaan als eigen weefsel te herkennen in plaats van als vreemd weefsel. De ontvanger zal niet proberen het donorhart af te wijzen en de behoefte aan anti-afstotingsmedicatie zou drastisch kunnen worden verminderd of volledig kunnen worden geëlimineerd. Om dit te bereiken, zullen patiënten in deze studie speciaal behandeld beenmerg ontvangen dat is afgenomen van hun hartdonor. In dierstudies en bij mensen is aangetoond dat beenmergtransplantatie tolerantie veroorzaakt na orgaantransplantatie.

Twee factoren beperken de toepassing van donormergtransplantatie om tolerantie te induceren: 1) de patiënt voorbereiden op transplantatie (conditionering); en 2) graft-versus-hostziekte (GVHD). Traditionele conditionering vernietigt het immuunsysteem van de ontvanger en vereist dat de mergtransplantatie succesvol is omdat de patiënt niet in staat is om infecties te bestrijden als de donorcellen niet overleven. GVHD treedt op wanneer donorimmuuncellen de cellen van de ontvanger als vreemd weefsel herkennen en deze aanvallen. Ernstige GVHD kan de dood tot gevolg hebben. Deze studie maakt gebruik van een nieuwe benadering van conditionering die het immuunsysteem van de patiënt intact laat. Het transplantatieproduct is ontdaan van GVHD-producerende cellen, maar behoudt tolerantiebevorderende faciliterende cellen, die bedoeld zijn om ervoor te zorgen dat de donor- en ontvangende cellen vreedzaam naast elkaar bestaan, een toestand die gemengd chimerisme wordt genoemd. De toxiciteit van conditionering en transplantatie is aanzienlijk verminderd.

In deze studie zullen we de juiste celdosis bepalen om veilig gemengd chimerisme vast te stellen na gedeeltelijke conditionering bij ontvangers van harttransplantaties. De studie hanteert een geleidelijke aanpak om de celdosis te verhogen om gemengd chimerisme te bereiken. Wij geloven dat deze studie een doorbraak zal betekenen in de aanpak van harttransplantatie. Ons doel is om het potentieel te evalueren van het veilig tot stand brengen van gemengd chimerisme om tolerantie na harttransplantatie te induceren en de noodzaak van anti-afstotingstherapie te verminderen of te elimineren.