Longitudinale beoordeling van klinisch beloop en BIOmarkers bij ernstige chronische luchtwegaandoening (BIOAIR)

Inclusiecriteria:

Voor alle patiënten:

1. De patiënt begrijpt de onderzoeksprocedures en stemt ermee in om deel te nemen door het toestemmingsformulier te ondertekenen.
2. De patiënt is een man of een vrouw, minstens 18 jaar oud maar niet ouder dan 80 jaar bij aanvang van het onderzoek (screeningsbezoek).

Voor patiënten met astma (groep 1 en 2)

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van intermitterende of aanhoudende symptomen van piepende ademhaling, kortademigheid, benauwdheid op de borst en hoesten. De diagnose astma moet zijn bevestigd door een specialist in longgeneeskunde.

2. De patiënt voldoet aan een of meer van de volgende criteria voor reversibele luchtwegobstructie, zoals gedocumenteerd gedurende de laatste 5 jaar vóór het onderzoek of tijdens het screeningsbezoek:

   1. Een verhoging van FEV1 met meer dan 9% van de voorspelde (of verbetering met 200 ml) na toediening van 4 pufjes van 100 microgram salbutamol dosis-aerosol-inhalator via een spacer, of na extra inhalatie van vier pufjes van 20 microgram ipratropiumbromide (Atrovent) toegediend door middel van een groot volume spacer.

   2. Een gemiddelde dagelijkse variatie in Peak Expiratory Flow (PEF) van meer dan 15% op meer dan 4 dagen/week gedurende ten minste 2 weken, zoals berekend met de volgende vergelijking:

      (hoogste PEF-laagste PEF)/gemiddelde PEF

   3. Een verhoging van de FEV1 van ten minste 400 ml na een prednisolonkuur van 0,5 mg/kg/dag gedurende 14 dagen.
   4. Bij patiënten met een FEV1 van meer dan 70% van de voorspelde bronchiale hyperreactiviteit op histamine, methacholine, isocapnische hyperventilatie, lichaamsbeweging of andere indirecte uitdagingen (volgens gevestigde lokale methoden).
3. De patiënt rookt niet of heeft in totaal minder dan 5 pakjaren gerookt. Als de patiënt rookt, moet het minder dan 10 sigaretten per dag zijn en moet de astma zijn begonnen voordat hij rookte.

Specifiek voor patiënten met milde tot matige astma (groep 1)

1. De patiënt heeft een stabiele ziekte met minimale symptomen, geen exacerbaties of ziekenhuisopnames gedurende het afgelopen jaar.
2. De patiënt gebruikt regelmatig geïnhaleerde steroïden, maar niet meer dan 800 microgram/dag budesonide of beclomethason, of tot 500 microgram/dag fluticason.
3. De patiënt gebruikt naar behoefte voorgeschreven kortwerkende bèta-agonisten.
4. De patiënt heeft geen behandeling met langwerkende bèta-agonisten nodig.

Specifiek voor patiënten met ernstig astma (groep 2)

1. De patiënt is minimaal een jaar onder specialistische behandeling geweest.
2. De patiënt heeft een continue behandeling met hoge doses geïnhaleerde steroïden nodig. Als de patiënt geen orale steroïden gebruikt, moet de geïnhaleerde dosis steroïden meer dan 1600 microgram/dag budesonide of beclomethason zijn, of meer dan 800 microgram/dag fluticason of equivalent. Als de patiënt orale steroïden gebruikt, moet de geïnhaleerde dosis steroïden meer dan 800 microgram/dag budesonide of beclomethason zijn, of meer dan 400 microgram/dag fluticason of equivalent.
3. De patiënt heeft een continue behandeling nodig met langwerkende inhalatie-bèta-agonisten of orale theofylline, zoals gedocumenteerd gedurende ten minste één jaar.
4. De patiënt had in het voorgaande jaar ten minste één astma-exacerbatie.

Specifiek voor patiënten met COPD (groep 3)

1. De diagnose COPD moet zijn gesteld door een longarts. De patiënt kan al dan niet chronische symptomen hebben (hoesten, sputumproductie, dyspnoe).
2. De patiënt heeft een verhouding FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) van minder dan 70%.
3. De post-bronchusverwijdende FEV1-waarde van de patiënt is meer dan 30% maar minder dan 80% van de voorspelde waarde.
4. De patiënt heeft een rookgeschiedenis van meer dan 15 pakjaren, als huidige of ex-roker.
5. De patiënt vertoont een negatieve reversibiliteitstest voor geïnhaleerde bronchodilatatoren, zoals gedefinieerd door een toename in FEV1 van minder dan 9% van de voorspelde (of een verbetering met minder dan 200 ml) na toediening van 4 pufjes van 100 microgram salbutamol-dosis-aerosol-inhalator via een spacer en vier pufjes van 20 microg ipratropiumbromide (Atrovent) toegediend via een spacer met een groot volume.
6. De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van astma.
7. De patiënt heeft momenteel geen allergie, zoals blijkt uit een negatieve huidpriktest.
8. De patiënt heeft gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek geïnhaleerde steroïden gebruikt in het bereik van 800-1600 microg/dag (budesonide of equivalent).

Uitsluitingscriteria:

Algemene uitsluitingen

1. De patiënt is zwanger.
2. De patiënt heeft een recente geschiedenis van invaliderende psychotische stoornissen.
3. De patiënt is een huidige of recente misbruiker van alcohol of illegale drugs.
4. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van maligniteit, staat bekend als positief voor HIV of andere toestanden waarvan wordt aangenomen dat ze het onderzoeksgedrag of wetenschappelijke interpretaties verstoren.
5. De patiënt kan geschreven materiaal niet lezen of begrijpen, of is naar de mening van de onderzoeker om andere redenen waarschijnlijk niet in staat de onderzoeksprocedures te begrijpen en te volgen.
6. De patiënt is geestelijk of juridisch onbekwaam waardoor geïnformeerde toestemming niet kan worden verkregen.

Uitsluitingen wegens longaandoeningen

1. De patiënt kan in de periode tussen bezoek 1 en bezoek 3B (optimalisatieperiode en prednisolon/placebo-onderzoek) geen acceptabele spirometrie, piekstroommetingen en/of volledige dagboekkaarten uitvoeren. Als de patiënt de elektronische piekstroommeters/dagboekkaarten niet kan gebruiken, kan een gewone mechanische meter (bijv. Mini-Wright) samen met een papieren versie van de dagboekkaart. Patiënten die in de periode tussen bezoek 1 en 3B geen gebruik kunnen maken van de mechanische meter en de papieren dagboekkaart kunnen het vervolgjaar niet in.
2. De patiënt heeft naast astma of COPD een andere longaandoening die volgens de onderzoeker de studieprocedures of de wetenschappelijke evaluatie zou kunnen verstoren (bijv. tuberculose).
3. De patiënt lijdt aan chronische hypercapnische respiratoire insufficiëntie, wat blijkt uit een verhoogde pCO2 (>47 mm Hg of 6,25 kPa). In geval van twijfel dient dit te worden bevestigd met pulsoximetrie of bloedgasafname.

Uitsluitingen vanwege medicijnen

1. De patiënt heeft binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek andere immunosuppressiva dan corticosteroïden (d.w.z. methotrexaat, goud, troleandomycine, ciclosporine of een ander experimenteel ontstekingsremmend geneesmiddel) gekregen.
2. De patiënt ondergaat momenteel immunotherapie.
3. De patiënt krijgt chronische zuurstoftherapie.

Specifiek uitsluitingscriterium voor patiënten met astma (groep 1 & 2)

1. De patiënt heeft meer dan vijf (5) pakjaren gerookt.

Specifiek exclusiecriterium voor patiënten met licht astma (groep 1) 1. De patiënt heeft een behandeling met langwerkende bèta-agonisten nodig.

Specifieke uitsluitingscriteria voor patiënten met ernstig astma (groep 2)

1. De patiënt wordt niet behandeld met hoge doses geïnhaleerde steroïden (zie hierboven).
2. Patiënt heeft het afgelopen jaar geen exacerbatie van astma gehad.
3. De patiënt heeft geen behandeling met langwerkende bèta-agonisten of theofylline nodig, zoals gedocumenteerd gedurende een jaar.

Specifiek uitsluitingscriterium voor patiënten met COPD (groep 3)

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van astma, bevestigd door een specialist in longgeneeskunde.

Specifieke uitsluitingscriteria voor bronchoscopie (alle groepen)

1. De patiënt heeft de afgelopen drie (3) maanden een ernstige exacerbatie van astma gehad waarvoor hoge doses orale steroïden nodig waren.
2. De patiënt heeft de afgelopen drie (3) maanden een ernstige exacerbatie van COPD gehad waarvoor intensieve poliklinische behandeling of ziekenhuisopname nodig was.
3. De patiënt heeft het afgelopen jaar drie of meer ernstige exacerbaties van astma of COPD gehad.
4. De patiënt vertoont een daling van meer dan 10% in FEV1 2 minuten na inhalatie van 0,9% zoutoplossing (tijdens inductie van sputum bij bezoek 2).
5. De patiënt heeft de afgelopen drie dagen tekenen van ongecontroleerde ziekte vertoond, b.v. de patiënt heeft gedurende de afgelopen drie dagen meer dan vier pufjes/dag noodmedicatie nodig gehad boven het basisgebruik. (In het geval dat niet aan criteria 1-4 wordt voldaan, kunnen dergelijke patiënten over twee weken opnieuw worden ingepland voor bronchoscopie. De start van de orale prednisoloninterventie wordt dan uitgesteld met het aantal dagen dat verstrijkt vóór de bronchoscopie).
6. Als een patiënt die anderszins in aanmerking komt voor bronchoscopie, tijdens de voorbereiding op de procedure meer dan 6 mg lidocaïne per kg lichaamsgewicht heeft gekregen, moet de bronchoscopie worden beëindigd en kan deze niet dezelfde dag worden voortgezet.
7. Patiënten die ernstige bronchoconstrictie of andere bijwerkingen hebben ervaren bij eerdere pogingen om bronchoscopie uit te voeren.
8. De patiënt heeft een post-bronchusverwijdende FEV1 < 40% voorspeld.

9. Begin of ga niet door met bronchoscopie als:

   • Transcutane zuurstofverzadiging door pulsoximeter < 90% (ondanks toediening van zuurstof door neuscanule wanneer verzadiging < 94%)
   • Hartfrequentie > 130
   • Hartritmestoornissen.

Specifieke uitsluitingscriteria voor geïnduceerd sputum (alle groepen)

1. Een post-bronchodilatator (na toediening van 4 pufjes van 100 microgram salbutamol-dosis-aerosol-inhalator via een voorzetkamer) FEV1 procent van de voorspelde waarde is minder dan 60%, of in absolute waarden minder dan 1,0 l.
2. Een piekstroomvariabiliteit van meer dan 30% gedurende de voorgaande vier dagen.
3. Patiënten die meer dan 15% daling in FEV1 vertonen na 2 minuten na inhalatie van zoutoplossing (0,9% NaCl) tijdens inductie van sputum.
4. Patiënten die ernstige bronchoconstrictie of andere bijwerkingen hebben ervaren bij eerdere pogingen om sputum op te wekken.