Dieet en medische therapie versus bariatrische chirurgie bij diabetes type 2 (DIBASY)

ß-celdisfunctie en insulineresistentie zijn de belangrijkste pathofysiologische defecten die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van hyperglykemie [1]. Beide defecten voorspellen incidentele diabetes bij personen met een hoog risico [2]. Insulineresistentie op zich is niet voldoende om hyperglykemie te veroorzaken; milde gradaties van ß-celdisfunctie leiden daarentegen mogelijk niet tot diabetische hyperglykemie bij insulinegevoelige personen. Pas wanneer een verminderde ß-celfunctie optreedt tegen de achtergrond van insulineresistentie, beginnen de plasmaglucosespiegels te stijgen (zoals het geval is bij personen met een verminderde glucosetolerantie [3]). Het optreden van postprandiale of daglange hyperglykemie tast verder zowel de ß-celfunctie als de werking van insuline aan, een fenomeen dat glucosetoxiciteit wordt genoemd [4-6]. Bijgevolg vertoont de overgrote meerderheid van de patiënten met vastgestelde type 2-diabetes, naast duidelijke insulineresistentie, een duidelijk defect in de ß-celfunctie, dat in het algemeen evenredig is met de ernst van de hyperglykemie [7]. Van belang is dat de mate van ß-celdisfunctie bij type 2-patiënten verkeerd kan worden beoordeeld wanneer de ß-celfunctie wordt afgeleid uit eenvoudige metingen van nuchtere of postprandiale plasma-insulineconcentraties. In feite neemt de insulinesecretie toe (op niet-lineaire wijze [8]) bij insulineresistente individuen, een compenserende respons gericht op het handhaven van glucosetolerantie. Bijgevolg maskeert de absolute hypersecretie van insuline (vooral in de nuchtere toestand) die vaak wordt aangetroffen bij patiënten met IGT of diabetes het onderliggende defect in het vermogen van de ß-cel om te gaan met stimulatie van voedingsstoffen.

Algemeen wordt aangenomen dat de ß-celfunctie al onomkeerbaar verloren gaat op het moment dat de ziekte zich manifesteert en daarna lineair met de tijd blijft afnemen. Verschillende onderzoeken hebben echter de mogelijkheid gedocumenteerd dat de functie van bètacellen kan worden hersteld, althans gedeeltelijk, bij diabetes type 2 [9-13]. Van groot belang voor de kwestie van ß-celherstel bij diabetes zijn de volgende bevindingen: (a) bariatrische chirurgie bij morbide obese patiënten met diabetes type 2 kan euglycemie, de acute insulinerespons op glucose [14-17] en insulinegevoeligheid [ 18,19]; (b) recente studies hebben gemeld dat diabetespatiënten binnen enkele dagen na de operatie terugkeren naar euglycemie en normale insulinespiegels, lang voordat er een significant gewichtsverlies is opgetreden [20]; en (c) terwijl RYGB de insulinegevoeligheid verbetert in verhouding tot gewichtsverlies, verbetert BPD de insulinewerking buiten proportie tot gewichtsverlies, d.w.z. het normaliseert het op een moment dat patiënten nog steeds duidelijk zwaarlijvig zijn [21]. Omdat RYGB een overwegend restrictieve ingreep is waarbij de voordarm betrokken is, terwijl BPD een overwegend malabsorptieve ingreep is waarbij het distale maagdarmkanaal betrokken is, suggereren deze bevindingen dat de controle van zowel de insulinewerking als de ß-celfunctie wordt beïnvloed door signalen afkomstig van het maagdarmkanaal.

Sommige studies hebben de hormonale veranderingen die volgen op bariatrische chirurgie onderzocht. In de meeste gevallen werden de klinische tests echter uitgevoerd na een aanzienlijke gewichtsafname, waardoor het moeilijk was om vast te stellen of een waargenomen hormonaal effect de oorzaak of het gevolg was van gewichtsverlies en het verdwijnen van diabetes. Onlangs is gemeld dat RYGB een snelle normalisatie van de bloedglucose- en insulinespiegels induceert in combinatie met significante veranderingen van de niveaus van hormonen die betrokken zijn bij de regulatie van het glucosemetabolisme (ACTH, leptine en GIP) in de vroege postoperatieve periode [22]. Er is gesuggereerd dat de incretinen een van de belangrijkste bemiddelaars zouden kunnen zijn van de antidiabetische effecten van bepaalde soorten bariatrische chirurgie. Eerdere gegevens hebben aangetoond dat het aanzienlijke gewichtsverlies dat werd waargenomen na verschillende bariatrische procedures gepaard ging met een verbetering van de diabetescontrole en verhoogde GLP-1-spiegels. De meeste studies waren echter cross-sectioneel [23,24], rapporteerden vasten [25] in plaats van postprandiale GLP-1-spiegels, en vergeleken verschillende soorten operaties zoals jejuno-ileale bypass (JIB) [26,27] of bilio -pancreasdiversie (BPD) [27], vaak leidend tot onduidelijke resultaten. Gegevens over nuchtere GIP-niveaus na bariatrische chirurgie zijn inconsistent en rapporteren een afname [25,28,29] of een toename [23,24]. GLP-1-spiegels nemen toe na een maaltijd bij patiënten na RY-GBP [30] of met orale glucose na BPD [30]. Er is gemeld dat door maaltijden gestimuleerde GIP-niveaus toenemen na JIB [23], of afnemen na GBP-, JIB- of BPD-chirurgie [26,29,31,32]. Geen van deze onderzoeken, waarin GLP-1 en GIP gelijktijdig werden gemeten, rapporteerde echter de incretinespiegels en het effect op de insulinesecretie (met uitzondering van het laatst genoemde onderzoek, waarin zowel de GIP als de insulinerespons op de maaltijd duidelijk verminderd waren na BPD), of werd gedaan bij diabetespatiënten.

Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat een verhoogde afgifte van GLP-1, veroorzaakt door de eerdere presentatie van onverteerd voedsel aan lagere segmenten van de darm, betrokken zou kunnen zijn bij de glycemische verbetering als gevolg van bypass-procedures voor obesitaschirurgie.

Gezamenlijk suggereren deze waarnemingen duidelijk dat er een grote marge is voor het herstel van de functie van bètacellen bij diabetes type 2 en dat verschillende segmenten van de darm verschillend deelnemen aan een dergelijk herstel.

De primaire eindpunten van het onderzoek zijn de verschillen in het percentage patiënten dat een gedeeltelijke of volledige remissie van diabetes type 2 bereikt tussen conventionele therapie en BPS of conventionele therapie en RYGB.

In het bijzonder wordt volgens Buse et al (Diabetes Care 2009; 32:2133-35) gedeeltelijke remissie gedefinieerd als nuchtere glucosewaarden van 100-125 mg/dl [5,6-6,9 mmol/l]) en HbA1c <6,5%, van gedurende ten minste 1 jaar zonder actieve farmacologische therapie. Volledige remissie wordt verwezen naar nuchtere glucose <100 mg/dl [5,6 mmol/l]) en HbA1c in het normale bereik van ten minste 1 jaar bij afwezigheid van actieve farmacologische therapie.

Secundaire eindpunten Secundaire eindpunten omvatten procentuele verandering van nuchtere plasmaglucosespiegels, geglyceerd hemoglobine, gewicht, middelomtrek, bloeddruk, cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden, en hard cardiovasculair risico.