Een studie van NKTR-214 in combinatie met nivolumab bij patiënten met gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd sarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 12 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• In staat, bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven. Voor patiënten jonger dan 18 jaar moeten hun ouders of wettelijke voogden een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Wees bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven.
• Patiënten ≥ 18 jaar moeten bereid zijn om te voldoen aan de verplichte biopsieën.
• Patiënten moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd sarcoom hebben door de inschrijvende instelling.
• Voor histologisch specifieke cohorten moeten patiënten een bevestigd metastatisch en/of lokaal gevorderd osteosarcoom, chondrosarcoom, ongedifferentieerd pleomorf sarcoom/kwaadaardig fibreus histiocytoom hooggradig myxofibrosarcoom (UPS/MFH/MFS), vasculair sarcoom, alveolair sarcoom van de zachte delen (ASPS), gededifferentieerd/ pleomorf liposarcoom, Small Blue Round Cell Synovial of leiomyosarcoom (LMS) door de inschrijvende instelling.

Opmerking: patiënten met bevestigd sarcoom met histologieën die niet door de bovenstaande cohorten worden gedefinieerd, worden ingeschreven in het cohort "Overige".

• Voldoende prestatiestatus:

  • Deelnemers ≥16 jaar ECOG 0 of 1/KPS 100-70%
  • Deelnemers <12-15 jaar Lanksky 100-70%
• Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, immunotherapie, gerichte of biologische therapie) voor hun sarcoom als standaardbehandeling geschikt is. Niet eerder behandelde patiënten kunnen worden ingeschreven als zij de standaard systemische behandeling hebben geweigerd. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee op voorwaarde dat deze meer dan 6 maanden geleden is voltooid.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving.
• Op echocardiogram, gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie> 45%. Patiënten kunnen in plaats daarvan een multigated acquisitie (MUGA) scan ondergaan in plaats van een transthoracaal echocardiogram (TTE).
• Voldoende orgaanfunctie

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) † moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bij de screening en ≤ 72 uur voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling. Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  † Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is een geslachtsrijpe vrouw die: geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).

• Mannelijke patiënten met WOCBP-partners en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 11.9, gedurende het onderzoek tot 7 maanden (mannelijke deelnemers) of 5 maanden (vrouwelijke deelnemers) na de laatste dosis studiemedicatie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l

• Nier

  • Serumcreatinine OF Gemeten of berekenda creatinineklaring ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) Lever
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL Stolling
  • Internationale genormaliseerde ratio [34] of protrombinetijd [35] ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. a De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van onstabiele of verslechterende hartziekte in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Onstabiele angina of hartinfarct.
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV).
  • Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën.
• Bewijs van klinisch significante interstitiële longziekte of een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis. .

• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen mits:

  • Geen huidige hersenmetastase laesie groter dan 2 cm. Patiënten met eerdere gemetastaseerde laesies groter dan 2 cm die operatief en/of radiotherapie zijn verwijderd, kunnen worden ingeschreven als de laesie stabiel is sinds de operatie of radiotherapie.
  • Geen nieuwe of voortschrijdende hersenmetastasen van welke omvang dan ook
  • Geen stereotactische bestraling of craniotomie binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1
  • Ze zijn stabiel (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming) gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
  • Geen klinisch significante symptomen secundair aan hersenmetastasen (Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.)

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving. (Steroïden voor premedicatie voor beeldvormingsonderzoeken zijn toegestaan.)
• Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere), of voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte.
• Bekende voorgeschiedenis van de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor actieve hepatitis B (HBsAg-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA (kwalitatief) is gedetecteerd)
• Verlengde QTcF > 450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen bij screening.
• Patiënten die binnen 30 dagen na de startdatum van de geplande onderzoekstherapie een levend vaccin hebben gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of gebruikt een onderzoeksapparaat of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en kreeg studietherapie of gebruikte een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie heeft gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: Patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Overgevoeligheid voor nivolumab of een van de hulpstoffen.
• Overgevoeligheid voor NKTR-214 of een van de hulpstoffen.
• Behoefte aan > 2 antihypertensiva voor de behandeling van hypertensie (inclusief diuretica).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven