Dagelijkse variatie van plasminogeenactivatorremmer-1

Plasminogeenactivatorremmer-1, een lid van de superfamilie serineproteaseremmer (serpin), is de belangrijkste remmer van weefseltype plasminogeenactivator en urokinasetype plasminogeenactivator. Verhoogde plasma PAI-1-spiegels, een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor, blijken een voorspeller te zijn van terugkerend myocardinfarct (MI). Acute veranderingen in plasma PAI-1 na MI zijn een voorspeller van mortaliteit. PAI-1-spiegels zijn verhoogd bij personen met hypertensie, insulineresistentie, hypertriglyceridemie, obesitas en de constellatie van risicofactoren die bekend staat als het metabool syndroom. PAI-1 wordt gesynthetiseerd in de lever, vasculair endotheel, vasculaire gladde spieren en visceraal vetweefsel. Van een aantal factoren is aangetoond dat ze PAI-1 reguleren, waaronder metabole factoren zoals insuline, glucose, triglyceriden; inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-α, transformerende groeifactor-β, interleukine-1, en meer in het bijzonder componenten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), namelijk angiotensine II en aldosteron.

PAI-1 heeft ook een dagelijkse variatie met een piekplasmaspiegel die optreedt tussen 8 en 9 uur 's ochtends, wat kan helpen verklaren waarom de incidentie van acuut MI 's ochtends het hoogst is en waarom trombolyse op dat moment het minst effectief is. Er is aangetoond dat de dagelijkse variatie van PAI-1 rechtstreeks wordt gereguleerd door centrale en perifere circadiane pacemakers in vitro en in vivo. Onze groep heeft waargenomen dat de dagelijkse variatie van PAI-1-spiegels in het plasma afgestompt en vertraagd is bij blinde personen van wie de circadiane mechanismen vrijlopend zijn (niet gecontroleerd door een centrale circadiane pacemaker) in vergelijking met degenen wiens circadiane ritmes worden meegesleept (gecontroleerd door een centrale circadiane pacemaker) (niet-gepubliceerde gegevens), wat suggereert dat een aanvullend systeem de dagelijkse variatie van PAI-1 kan moduleren. Aangezien plasmarenine-activiteit (PRA) en aldosteronspiegels eerder pieken dan PAI-1-spiegels, kunnen ze gedeeltelijk verantwoordelijk zijn. Inderdaad, continue infusie van candesartan elimineerde de dagelijkse variatie van aorta PAI-1-berichtexpressie bij Wistar-Kyoto en spontaan hypertensieve ratten, terwijl hydralazine dat niet deed.

Het gebruik van therapieën om PAI-1-spiegels in plasma bij menselijke proefpersonen te moduleren, heeft wisselend succes gehad. Er werd aangetoond dat een zoutarm dieet de plasma-PAI-1-spiegels bij normotensieve proefpersonen verhoogde op een manier die correleerde met de plasma-aldosteronspiegels. Tweemaal daagse behandeling met quinapril (40 mg) verlaagde plasma PAI-1-spiegels tijdens de verwachte piektijd. In een tweede studie van tweemaal daags quinapril in vergelijking met tweemaal daags losartan bij normotensieve proefpersonen hadden beide slechts een bescheiden effect op plasma PAI-1-spiegels. Een derde studie hielp deze bevinding te verklaren. In een cross-overstudie kregen proefpersonen met hypertensie dagelijks spironolacton of hydrochloorthiazide (HCTZ) op gerandomiseerde wijze. Plasma PAI-1-spiegels waren verhoogd na behandeling met HCTZ, maar veranderden niet significant ten opzichte van de uitgangswaarde bij behandeling met spironolacton. Behandeling met spironolacton resulteerde echter in significant hogere aldosteronspiegels. De correlatie tussen plasma-aldosteron en PAI-1 die werd waargenomen bij baseline en met HCTZ-behandeling werd niet waargenomen in de spironolacton-arm, wat suggereert dat de endogene relatie tussen aldosteron en PAI-1 kan worden verstoord door mineralocorticoïdreceptorantagonisme.