Aflac ST1001 Verlengde isotretinoïne (Aflac ST1001)

Neuroblastoom is de meest voorkomende extracraniële solide tumor in de kindertijd en is verantwoordelijk voor 15% van alle sterfgevallen door kanker bij kinderen. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met een ziekte met een hoog risico die breed uitgezaaid en agressief is. Historisch gezien bereikte minder dan 30% van deze patiënten een ziektevrije overleving op de lange termijn en de meeste recidieven traden op binnen de eerste 24 maanden na de behandeling. De overlevingspercentages zijn enigszins verbeterd door de toevoeging van hooggedoseerde chemotherapie en redding van stamcellen, radiotherapie, chirurgie en biologische therapie, maar toch bezwijkt 50% van de patiënten aan hun ziekte. De huidige behandeling van neuroblastoom brengt ook significante acute toxiciteiten met zich mee en de patiënten die genezen zijn, lijden aan significante langdurige behandelingsgerelateerde morbiditeiten. Daarom hebben kinderen met neuroblastoom met een hoog risico nieuwe therapeutische strategieën nodig die de genezingspercentages verbeteren zonder toe te voegen aan acute en langdurige toxiciteit.

Van retinoïden, derivaten van vitamine A, is herhaaldelijk aangetoond dat ze de celgroei van neuroblastoomcellen in vitro stoppen door differentiatie te veroorzaken. Klinische onderzoeken bij recidiverende neuroblastoompatiënten met omvangrijke tumoren lieten geen significante reacties op retinoïdetherapie zien. Vervolgens toonde een gerandomiseerd klinisch onderzoek met een schildwacht aan dat isotretinoïne (13-cis-retinoïnezuur), wanneer het werd toegediend aan patiënten met een minimale restziekte na consolidatiechemotherapie, de algehele overleving van patiënten met een hoog risico neuroblastoom onafhankelijk verbeterde. Het behandelingsregime omvatte isotretinoïne gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 2 weken gedurende 6 behandelingscycli. De behandeling werd zeer goed verdragen met minimale bijwerkingen. De duur van de behandeling, 6 maanden, werd willekeurig gekozen en momenteel voeren veel instellingen langdurige behandeling met retinoïnezuur uit bij patiënten met recidiverende hoogrisicoziekte, maar er is geen formeel onderzoek gedaan om statistisch een verbeterde overleving met langdurige biotherapie aan te tonen.

Om de progressievrije overleving bij patiënten met hoog-risico neuroblastoom te verbeteren, zal deze studie de behandeling met isotretinoïne verlengen tot 24 maanden, het tijdsbestek waarin de meeste recidieven optreden. Op basis van het goedaardige bijwerkingenprofiel van patiënten die de typische behandelingskuur van 6 maanden hebben gekregen, wordt verwacht dat de behandeling goed wordt verdragen zonder toename van nadelige bijwerkingen. De proef zal bestaan ​​uit een enkele arm van 20 hoog-risico neuroblastoompatiënten die in totaal 24 cycli isotretinoïne zullen krijgen (2 weken behandeling gevolgd door 2 weken rust) in vergelijking met de historische en huidige COG-studiebehandeling van 6 cycli. Patiënten worden opgebouwd over een periode van 3 jaar.

De toxiciteit en verdraagbaarheid van een langdurige behandeling met isotretinoïne zal nauwlettend worden gevolgd met de nadruk op neuropsychologische en bottoxiciteit, en de isotretinoïne-geneesmiddelspiegels zullen worden gemeten om te bepalen of er een correlatie is tussen niveaus en antitumoreffectiviteit of -toxiciteit. Dit zal aanvullende gegevens opleveren ter ondersteuning van toekomstige nationale coöperatieve groepsproeven.