Aflac ST1001 przedłużona izotretynoina (Aflac ST1001)

Neuroblastoma jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym wieku dziecięcego i odpowiada za 15% wszystkich zgonów związanych z nowotworami u dzieci. Większość pacjentów ma chorobę wysokiego ryzyka, która jest szeroko przerzutowa i agresywna. W przeszłości mniej niż 30% tych pacjentów osiągnęło długoterminowe przeżycie wolne od choroby, a większość nawrotów wystąpiła w ciągu pierwszych 24 miesięcy po leczeniu. Wskaźniki przeżycia nieznacznie się poprawiły po dodaniu wysokodawkowej chemioterapii i ratowania komórek macierzystych, radioterapii, chirurgii i terapii biologicznej, jednak 50% pacjentów nadal ulega chorobie. Obecne leczenie nerwiaka zarodkowego również niesie ze sobą znaczną ostrą toksyczność, a pacjenci, którzy zostali wyleczeni, cierpią na znaczne długoterminowe choroby związane z leczeniem. Dlatego dzieci z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka potrzebują nowych strategii terapeutycznych, które poprawią wskaźniki wyleczeń bez zwiększania ostrej i długoterminowej toksyczności.

Wielokrotnie wykazano, że retinoidy, pochodne witaminy A, hamują wzrost komórek nerwiaka niedojrzałego in vitro, powodując różnicowanie. Badania kliniczne u pacjentów z nawrotowym nerwiakiem niedojrzałym z dużymi guzami nie wykazały znaczącej odpowiedzi na terapię retinoidami. Później jednak randomizowane badanie kliniczne typu sentinel wykazało, że izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy), podawana pacjentom z minimalną chorobą resztkową po chemioterapii konsolidacyjnej, niezależnie poprawiła całkowite przeżycie pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka. Schemat leczenia obejmował izotretynoinę przez 2 tygodnie, a następnie 2-tygodniową przerwę w 6 cyklach leczenia. Leczenie było bardzo dobrze tolerowane przy minimalnych skutkach ubocznych. Czas trwania leczenia, 6 miesięcy, został wybrany arbitralnie i obecnie wiele instytucji wdraża przedłużone leczenie kwasem retinowym u pacjentów z nawrotem choroby wysokiego ryzyka, jednak nie przeprowadzono formalnych badań, które statystycznie wykazałyby poprawę przeżycia przy przedłużonej bioterapii.

Aby poprawić przeżycie wolne od progresji u pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka, ta próba przedłuży terapię izotretynoiną do 24 miesięcy, czyli okna czasowego, w którym występuje większość nawrotów. Oczekuje się, że leczenie będzie dobrze tolerowane, bez wzrostu działań niepożądanych, w oparciu o profil łagodnych skutków ubocznych u pacjentów, którzy otrzymali typowy 6-miesięczny cykl leczenia. Badanie obejmie jedną grupę 20 pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka, którzy otrzymają łącznie 24 cykle izotretynoiny (2 tygodnie leczenia, a następnie 2 tygodnie odpoczynku) w porównaniu z historycznym i obecnym leczeniem w ramach badania COG, które obejmowało 6 cykli. Pacjenci będą naliczani przez okres 3 lat.

Toksyczność i tolerancja długotrwałego leczenia biologicznego izotretynoiną będą ściśle monitorowane, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności neuropsychologicznej i kostnej, a poziomy leku izotretynoinowego będą mierzone w celu określenia, czy istnieje korelacja między poziomami a skutecznością przeciwnowotworową lub toksycznością. Dostarczy to uzupełniających danych w celu wsparcia przyszłych krajowych wspólnych prób grupowych.