Aflac ST1001 Verlängertes Isotretinoin (Aflac ST1001)

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter und macht 15 % aller krebsbedingten Todesfälle bei Kindern aus. Die Mehrheit der Patienten stellt sich mit einer Hochrisikoerkrankung vor, die weit verbreitet metastasiert und aggressiv ist. In der Vergangenheit erreichten weniger als 30 % dieser Patienten ein krankheitsfreies Langzeitüberleben, und die meisten Rückfälle traten innerhalb der ersten 24 Monate nach der Behandlung auf. Die Überlebensraten haben sich durch die Hinzufügung von Hochdosis-Chemotherapie und Stammzellenrettung, Strahlentherapie, Operation und biologischer Therapie leicht verbessert, dennoch erliegen immer noch 50 % der Patienten ihrer Krankheit. Die derzeitige Behandlung des Neuroblastoms ist auch mit erheblichen akuten Toxizitäten verbunden, und die Patienten, die geheilt werden, leiden unter erheblichen behandlungsbedingten Langzeitmorbiditäten. Daher benötigen Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom neue therapeutische Strategien, die die Heilungsraten verbessern, ohne akute und langfristige Toxizitäten hinzuzufügen.

Retinoide, Derivate von Vitamin A, haben wiederholt gezeigt, dass sie das Zellwachstum von Neuroblastomzellen in vitro stoppen, indem sie eine Differenzierung bewirken. Klinische Studien bei rezidivierten Neuroblastompatienten mit voluminösen Tumoren zeigten kein signifikantes Ansprechen auf die Retinoidtherapie. Anschließend zeigte jedoch eine randomisierte klinische Sentinel-Studie, dass Isotretinoin (13-cis-Retinsäure) bei Verabreichung an Patienten mit minimaler Resterkrankung nach einer Konsolidierungschemotherapie das Gesamtüberleben von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom unabhängig verbesserte. Das Behandlungsschema umfasste Isotretinoin für 2 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Ruhephase für 6 Behandlungszyklen. Die Behandlung wurde sehr gut vertragen mit minimalen Nebenwirkungen. Die Behandlungsdauer von 6 Monaten wurde willkürlich gewählt, und derzeit führen viele Institutionen eine verlängerte Retinsäurebehandlung bei Patienten mit rezidivierender Hochrisikoerkrankung ein, es wurde jedoch keine formale Studie durchgeführt, um statistisch ein verbessertes Überleben bei verlängerter Biotherapie zu zeigen.

Um das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom zu verbessern, wird diese Studie die Therapie mit Isotretinoin auf 24 Monate verlängern, das Zeitfenster, in dem die meisten Schübe auftreten. Basierend auf dem gutartigen Nebenwirkungsprofil von Patienten, die den typischen 6-Monats-Behandlungszyklus erhalten haben, wird erwartet, dass die Behandlung gut vertragen wird, ohne dass die unerwünschten Nebenwirkungen zunehmen. Die Studie besteht aus einem einzigen Arm mit 20 Hochrisiko-Neuroblastompatienten, die insgesamt 24 Zyklen Isotretinoin (2 Wochen Behandlung gefolgt von 2 Wochen Pause) erhalten, verglichen mit der historischen und aktuellen COG-Studienbehandlung von 6 Zyklen. Patienten werden über einen Zeitraum von 3 Jahren gesammelt.

Die Toxizität und Verträglichkeit eines längeren Verlaufs einer biologischen Therapie mit Isotretinoin wird eng überwacht, wobei der Schwerpunkt auf neuropsychologischen und Knochentoxizitäten liegt, und die Isotretinoin-Medikamentenspiegel werden gemessen, um festzustellen, ob eine Korrelation zwischen den Spiegeln und der Antitumorwirksamkeit oder -toxizität besteht. Dies wird ergänzende Daten zur Unterstützung zukünftiger nationaler kooperativer Gruppenversuche liefern.