Aflac ST1001 Förlängd isotretinoin (Aflac ST1001)

Neuroblastom är den vanligaste extrakraniella solida tumören i barndomen och står för 15 % av alla dödsfall relaterade till pediatrisk cancer. Majoriteten av patienterna har en högrisksjukdom som är allmänt metastaserande och aggressiv. Historiskt sett uppnådde mindre än 30 % av dessa patienter långvarig sjukdomsfri överlevnad och majoriteten av skov inträffade inom de första 24 månaderna efter behandlingen. Överlevnadsgraden har måttligt förbättrats med tillägg av högdos kemoterapi och stamcellsräddning, strålbehandling, kirurgi och biologisk terapi, men ändå faller 50 % av patienterna under för sin sjukdom. Nuvarande behandling av neuroblastom medför också betydande akuta toxiciteter och de patienter som botas lider av betydande långtidsbehandlingsrelaterade sjukdomar. Därför är barn med högriskneuroblastom i behov av nya terapeutiska strategier som kommer att förbättra botningshastigheten utan att öka akuta och långsiktiga toxiciteter.

Retinoider, derivat av vitamin A, har upprepade gånger visat sig stoppa celltillväxt av neuroblastomceller in vitro genom att orsaka differentiering. Kliniska prövningar på patienter med recidiverande neuroblastom med skrymmande tumörer visade inte signifikanta svar på retinoidbehandling. Därefter visade emellertid en randomiserad klinisk studie att isotretinoin (13-cis-retinsyra), när det gavs till patienter med minimal kvarvarande sjukdom efter konsolideringskemoterapi, oberoende förbättrade den totala överlevnaden för patienter med högriskneuroblastom. Behandlingsregimen inkluderade isotretinoin i 2 veckor följt av en 2 veckors viloperiod under 6 behandlingscykler. Behandlingen tolererades mycket väl med minimala biverkningar. Behandlingstiden, 6 månader, valdes godtyckligt och för närvarande implementerar många institutioner förlängd retinsyrabehandling hos patienter med återfallande högrisksjukdom, men ingen formell studie har gjorts för att statistiskt visa förbättrad överlevnad med förlängd bioterapi.

För att förbättra den progressionsfria överlevnaden hos patienter med högriskneuroblastom kommer denna studie att förlänga behandlingen med isotretinoin till 24 månader, det tidsfönster inom vilket de flesta skov inträffar. Behandlingen förväntas tolereras väl utan ökning av negativa biverkningar baserat på den godartade biverkningsprofilen hos patienter som har fått den typiska 6 månaders behandlingskuren. Studien kommer att bestå av en enda arm med 20 högriskpatienter med neuroblastom som kommer att få totalt 24 cykler av isotretinoin (2 veckor på behandling följt av 2 veckors vila) jämfört med den historiska och aktuella COG-studiebehandlingen på 6 cykler. Patienterna kommer att samlas in under en 3-årsperiod.

Toxiciteten och tolerabiliteten av en förlängd kur av biologisk isotretinointerapi kommer att övervakas noggrant med fokus på neuropsykologiska och bentoxiciteter, och isotretinoinläkemedelsnivåer kommer att mätas för att avgöra om det finns en korrelation mellan nivåer och antitumöreffekt eller toxicitet. Detta kommer att tillhandahålla kompletterande data för att stödja framtida nationella kooperativa gruppförsök.