Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab in combinatie met gemcitabine/cisplatine bij chemotherapie-naïeve galwegkanker

<Rationale voor het uitvoeren van dit onderzoek>

1. Rationeel #1. De incidentie van galwegkanker (BTC) is hoger in Korea dan in het Westen. (Korea: 10 nieuwe gevallen/100.000 inwoners per jaar, het Westen: 1-2 gevallen/100.100 inwoners per jaar). Daarom is het uitvoeren van een klinische studie van BTC in Korea zeer haalbaar en efficiënt.
2. Rationeel nr. 2 Gemcitabine/cisplatine is de huidige zorgstandaard in de eerstelijnsbehandeling voor vergevorderde BTC ((N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81). Er is nog geen op één gerichte therapie goedgekeurd in BTC. De totale overleving van geavanceerde BTC met cytotoxische chemotherapie is in het algemeen slechts 8-10 maanden. Daarom is er een enorme onvervulde medische behoefte.
3. Rationeel #3 Recente sequentiegegevens van BTC toonden aan dat de BTC-patiënten met de slechtste prognose een significante verrijking van gehypermuteerde tumoren hadden en een kenmerkende verhoging van de expressie van immuuncontrolepuntmoleculen. Volgens Nat Genet. 2015 september;47(9):1003-10.)
4. Rationeel #4 In PDL1 (+) BTC vertoont anti-PD1 Ab veelbelovende activiteit als monotherapie (Bang YJ, et al. ECC/ESMO 2015) In één klinische studie met pembrolizumab vertoonden 37 van de 89 BTC-patiënten (41,6%) de PDL1 (+) tumor. Van de 24 PDL1-patiënten (+) die waren ingeschreven en werden behandeld met pembrolizumab, was 50% Aziatisch, had 62,5% ECOG 1, had 16,7% galblaaskanker en bevond 80% zich in de derde lijn of later. Vier patiënten vertoonden PR (3 van Seoul National University Hospital), 4 patiënten SD, wat leidde tot het totale responspercentage van 17,4%. In totaal vertoonde 40% van de patiënten tumorkrimp. De afname van de tumorgrootte hield over het algemeen aan in de loop van de tijd. Deze studie geeft ons het bewijs dat de immuuncontrolepuntremmer werkt op BTC, evenals op andere solide tumoren.
5. Rationeel nr. 5 In recente onderzoeken is aangetoond dat de combinatie van CTLA4-remmer met anti-PD1/PDL1-middelen de klinische activiteiten verbetert, vooral ongeacht de PDL1-status. Deze combinatiestrategie wordt actief getest bij veel solide tumoren.

6. Rationeel #6 Bepaalde chemotherapeutica stimuleren kankerspecifieke immuunresponsen door immunogene celdood en andere effectormechanismen te induceren (Immunity 2013, Annu Rev Immunol 2013) Met de cytotoxische chemotherapie wordt de PDL-1 geïnduceerd en deze verhoogde expressie van PDL1 draagt ​​bij aan de weerstand tot cytotoxische chemotherapie. Succesvolle uitroeiing van tumoren door immunogene chemotherapie vereist verwijdering van immunosuppressieve IgA+, PDL1+ plasmocyten (Nature 2015). Wat nog belangrijker is, is dat nog steeds grote meerderheden van dynamische veranderingen van het immuunsysteem door cytotoxische chemotherapie onbeantwoord blijven.

   Deze ondersteunen dat de combinatie van cytotoxische chemotherapie met immuno-oncologische middelen, waaronder immuuncontrolepuntremmers, effectief en nodig zou kunnen zijn.

7. Rationeel #7 De voordelen van de combinatie "Immunotherapie en cytotoxische chemotherapie" zijn; 1) kan de wetenschap verkennen over de dynamische immunologische veranderingen door cytotoxische chemotherapie en de overwonnen ervan door immunotherapie 2) gemakkelijke manier om te worden opgenomen in de huidige klinische praktijk 3) kan worden toegepast op verschillende tumortypes zoals NSCLC, urotheelkanker. 4) relatief betaalbaar dan de combinatie "immunotherapie en gericht middel". Durvalumab/Tremelimumab in combinatie met cytotoxische chemotherapie is niet getest, vooral niet bij BTC.

<Bepaling van de steekproefomvang> Het primaire werkzaamheidseindpunt is het responspercentage. Bij BTC is het responspercentage van eerstelijns chemotherapie met gemcitabine/cisplatine ongeveer 20% (20% in de klinische studie BT22, 25% in de klinische studie ABC-02). Daarom stellen we H0 in op 20% en H1 op 40%. Met 75% vermogen en een fout van 0,05 zijn er in totaal 28 patiënten nodig. Als we uitgaan van een uitvalpercentage van 10%, zijn er in totaal 31 patiënten ingeschreven.