Een Franse real-life studie: evaluatie van het gebruik en de effectiviteit van durvALumab voor eerstelijns uitgebreid stadium van kleincellige longkanker. (ARSENAL)

Kleincellige longkanker (SCLC), gekenmerkt door snelle proliferatie, hoge groeifractie en vroege ontwikkeling van metastasen, is de meest agressieve vorm van longkanker. SCLC is een relatief zeldzame maar zeer agressieve tumor die 10-15% van alle nieuw gediagnosticeerde longkanker vertegenwoordigt. In 2021 krijgen naar schatting 2,3 miljoen mensen over de hele wereld de diagnose longkanker. In Frankrijk was longkanker in 2018 met 46.363 nieuwe gevallen en 33.117 sterfgevallen de tweede meest voorkomende vorm van kanker en de eerste doodsoorzaak door kanker. Daarvan vertegenwoordigde SCLC 10,8% van alle nieuwe longdiagnoses, en ongeveer tweederde werd gepresenteerd in het uitgebreide stadium (ES-SCLC).

Tussen 2010 en 2018 steeg de incidentie bij mannen met 0,3 % per jaar. Daarentegen nam de incidentie tussen 1990 en 2018 dramatischer toe bij vrouwen, met een gemiddelde stijging van 5% per jaar. Het overlevingspercentage na 5 jaar voor alle mensen met alle soorten longkanker is 21%. Het overlevingspercentage na 5 jaar is respectievelijk 17% en 24% voor mannen en vrouwen. Voor SCLC, vanwege de snelle proliferatie en hoge groeifractie geassocieerd met vroege ontwikkeling van metastasen in het ziekteverloop (meestal naar de hersenen, lever of botten), is het overlevingspercentage na 5 jaar laag, namelijk 10%. Daarom is SCLC het meest dodelijke subtype van longkanker. De meeste gevallen van SCLC ontwikkelen zich bij patiënten van 60-80 jaar en het geschatte totale sterftecijfer is 25.000-30.000 per jaar in de Verenigde Staten. Meer dan 90% van de patiënten met SCLC zijn ouderen en hebben een zware rookgeschiedenis.

SCLC wordt histologisch gedefinieerd als "een kwaadaardige epitheeltumor bestaande uit kleine cellen met weinig cytoplasma, slecht gedefinieerde celgrenzen, fijnkorrelig nucleair chromatine en afwezige of onopvallende nucleoli", beoordeeld door beeldvormende technieken zoals computertomografie (CT), positronemissie tomografie (PET) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

Het stadiëringssysteem van de Veterans' Administration Lung Study Group (VALG) wordt meestal gebruikt in de kliniekroutine om SCLC te stadiëren. Twee categorieën vertegenwoordigen SCLC, beperkte fase (LS) en uitgebreide fase (ES). Kleincellige longkanker in een beperkt stadium (LS-SCLC) wordt gedefinieerd als een tumor beperkt tot één hemithorax, met of zonder betrokkenheid van de regionale lymfeklieren, die veilig kan worden omvat in een aanvaardbaar stralingsveld, overeenkomend met stadium I tot III van TNM systeem. ES-SCLC wordt gedefinieerd als een ziekte die niet veilig kan worden ingebed in een aanvaardbaar stralingsveld, overeenkomend met stadium IV van het TNM-systeem.

Het beheer van SCLC wordt bemoeilijkt door agressiviteit en substantiële comorbiditeit en verminderde prestatiestatus. Volgens ESMO-richtlijnen (2021), evenals in de Franse richtlijnen van de regio Auvergne Rhone Alpes, wordt het standaard managementontwerp van SCLC beschreven en geschetst in figuur 1.

Sinds de laatste drie decennia is de standaardbehandeling bij ES-SCLC gebaseerd op combinatiechemotherapie met een platinamiddel en etoposide in eerste lijn met of zonder gelijktijdige bestralingstherapie. Dan is topotecan de tweedelijnsbehandeling, met weinig resultaten in termen van responspercentages en overlevingspercentage.

De opkomst van immuuncontrolepuntremmers die zich richten op de geprogrammeerde celdoodreceptor-1 (PD-1)/PD-ligand 1 (PD-L1)-route, die een belangrijke rol spelen bij de immuunregulatie, werd echter een alternatieve methode in het beheer en de zorg van ziekte. Recente onderzoeken hebben inderdaad een voordeel voor de algehele overleving (OS) aangetoond voor patiënten met ES-SCLC die in de eerste lijn worden behandeld met een combinatie van platina-etoposide en immuuncontrolepuntremmers. Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) en durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), twee anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1) antilichamen, leverden positieve fase III-resultaten op, respectievelijk via de Impower-133- en CASPIAN-studies, en werden toegekend Europese marktvergunningen.

Durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1), is goedgekeurd voor gebruik in combinatie met etoposide en ofwel carboplatine ofwel cisplatine voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met ES- SCLC. Op 10 maart 2020 stonden de Franse gezondheidsautoriteiten het gebruik van durvalumab in deze setting toe via een nationaal "early access-programma" (Autorisation Temporaire d'Utilisation "de cohorte" - ATUc), voorafgaand aan de Europese markttoelating (28 augustus 2020). Sinds 1 oktober 2020 wordt durvalumab gebruikt als post-ATU-behandeling.

Sinds 2020 verwijzen de Franse AURA-behandelingsrichtlijnen voor SCLC naar durvalumab in combinatie met chemotherapie als een van de eerstelijnsbehandelingsopties voor patiënten met ES-SCLC op basis van bewijs uit de CASPIAN fase III internationale gerandomiseerde klinische studie, die aantoonde dat toevoeging van durvalumab aan chemotherapie verbeterde significant de mediane totale overleving (mOS; hazard ratio: 0,73, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,59-0,91) boven chemotherapie alleen.

De resultaten van deze CASPIAN-studie zijn onlangs bijgewerkt met een beoordeling van de algehele overleving na 3 jaar. Vanaf maart 2021, met een mediane follow-up van 39,4 maanden, bleef durvalumab plus chemotherapie een significante verbetering van OS vertonen ten opzichte van alleen chemotherapie (P = 0,0003). De auteurs concludeerden dat naar schatting drie keer meer patiënten na 3 jaar nog in leven waren bij behandeling met durvalumab plus chemotherapie versus chemotherapie, waarbij de meerderheid nog steeds durvalumab kreeg op het moment dat de gegevens werden afgesneden, waardoor durvalumab plus chemotherapie verder werd bevestigd als eerstelijns standaardbehandeling voor ES- SCLC.

Tot op heden is durvalumab dus beschikbaar voor eerstelijns ES-SCLC-patiënten en hebben clinici de keuze tussen atezolizumab + carboplatine-etoposide, durvalumab + carbo- of cisplatine-etoposide en alleen carbo- of cisplatine-etoposide.

Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van durvalumab zijn geëvalueerd in klinische onderzoeken, zijn er gegevens nodig om het gebruik van durvalumab in de praktijk en bij minder geselecteerde populaties verder te evalueren dan in klinische onderzoeken, terwijl het in 2020 door het EMA werd goedgekeurd. Sommige onderzoeken met durvalumab zijn in de praktijk uitgevoerd, maar alleen voor niet-SCLC.

Deze observationele ongecontroleerde prospectieve cohortstudie wordt uitgevoerd als aanvulling op het bewijs uit de CASPIAN klinische studie en om real-world bewijs te genereren. Het is inderdaad nodig om het gebruik van durvalumab in de klinische praktijk voor de behandeling van eerstelijns ES-SCLC-patiënten te beschrijven en de CASPIAN-resultaten uit te breiden naar de real-life setting in Frankrijk.

Daarom is het doel van deze studie om het real-life gebruik en de effectiviteit van platina-etoposide en durvalumab voor eerstelijns ES-SCLC te beschrijven.