Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab i kombinasjon med gemcitabin/cisplatin ved kjemoterapi-naiv galleveiskreft

<Begrunnelse for å gjennomføre denne studien>

1. Rasjonell #1. Forekomsten av galleveiskreft (BTC) er høyere i Korea enn i Vesten. (Korea: 10 nye tilfeller/100 000 innbyggere hvert år, Vesten: 1-2 tilfeller/100 100 innbyggere hvert år). Derfor er det svært gjennomførbart og effektivt å gjennomføre en klinisk studie av BTC i Korea.
2. Rasjonell #2 Gemcitabin/cisplatin er den gjeldende standarden for omsorg i førstelinjebehandling for avansert BTC ((N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81). Ingen en-målrettet terapi har blitt godkjent i BTC ennå. Den totale overlevelsen av avansert BTC med cytotoksisk kjemoterapi er bare 8-10 måneder, generelt. Derfor er det et stort udekket medisinsk behov.
3. Rasjonell #3 I nyere sekvenseringsdata for BTC viste BTC-pasientene med dårligere prognose betydelig berikelse av hypermuterte svulster og en karakteristisk økning i uttrykket av immunsjekkpunktmolekyler. I følge er immunmodulerende terapier også potensielt lovende alternativer for disse pasientene (Nat Genet. 2015 sep;47(9):1003-10.)
4. Rasjonell #4 I PDL1 (+) BTC viser anti-PD1 Ab lovende aktivitet som monoterapi (Bang YJ, et al. ECC/ESMO 2015) I en klinisk studie av pembrolizumab viste 37 av 89 BTC-pasienter (41,6 %) PDL1 (+)-svulsten. Blant 24 PDL1 (+) pasienter som ble registrert og behandlet med pembrolizumab, var 50 % asiatiske, 62,5 % hadde ECOG 1, 16,7 % hadde galleblærenkreft, 80 % var i 3. linje eller senere. Fire pasienter viste PR (3 fra Seoul National University Hospital), 4 pasienter SD, noe som førte til den totale responsraten på 17,4 %. Totalt 40 % av pasientene viste tumorkrymping. Nedgangen i tumorstørrelse ble generelt opprettholdt over tid. Denne studien gir oss bevis på at immunkontrollpunkthemmer virker på BTC likeledes andre solide svulster.
5. Rasjonell #5 I nyere studier har kombinasjonen av CTLA4-hemmere med anti-PD1/PDL1-midler vist de forbedrede kliniske aktivitetene, spesielt uavhengig av PDL1-status. Denne kombinasjonsstrategien blir aktivt testet i mange solide svulster.

6. Rasjonell #6 Visse kjemoterapeutiske legemidler stimulerer kreftspesifikke immunresponser ved å indusere immunogen celledød og andre effektormekanismer (Immunity 2013, Annu Rev Immunol 2013) Med cytotoksisk kjemoterapi induseres PDL-1 og dette økte uttrykket av PDL1 bidrar til motstanden til cytotoksisk kjemoterapi. Vellykket utryddelse av svulster ved immunogen kjemoterapi krever fjerning av immunsuppressive IgA+, PDL1+plasmocytter (Nature 2015). Enda viktigere, fortsatt store flertall av dynamiske endringer i immunsystemet ved cytotoksisk kjemoterapi er ubesvart.

   Disse støtter at kombinasjonen av cytotoksisk kjemoterapi med immunonkologiske midler inkludert immunkontrollpunkthemmere kan være effektiv og nødvendig.

7. Rasjonell #7 Fordelene med kombinasjonen "Immunterapi og cytotoksisk kjemoterapi" er; 1) kan utforske vitenskapen om de dynamiske immunologiske endringene ved cytotoksisk kjemoterapi og dens overvinnes ved immunterapi 2) enkel måte å bli innlemmet i dagens kliniske praksis 3) kan brukes på forskjellige tumortyper som NSCLC, urotelkreft. 4) relativt rimelig enn kombinasjonen "immunterapi og målrettet middel". Durvalumab/Tremelimumab i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi er ikke testet, spesielt ved BTC.

<Prøvestørrelsesbestemmelse> Primært effektendepunkt er responsrate. I BTC er responsraten for 1.-linje gemcitabin/cisplatin kjemoterapi omtrent 20 % (20 % i BT22 kliniske studier, 25 % i ABC-02 kliniske studier). Derfor setter vi H0 til 20 %, og H1 til 40 %. Ved å bruke 75 % av kraften og en feil på 0,05, vil det være behov for totalt 28 pasienter. Når vi antar frafallet på 10 %, vil totalt 31 pasienter bli innrullert.