De veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van GSK2586881 bij patiënten met acuut longletsel

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, 18 - 80 jaar (inclusief)
• Diagnose van ALI met acuut begin van de PaO2/FiO2-ratio van minder dan of gelijk aan 300, en bilaterale infiltraten consistent met longoedeem op röntgenfoto van de frontale thorax. De infiltraten kunnen fragmentarisch, diffuus, homogeen of asymmetrisch zijn, er is positieve drukventilatie via een endotracheale tube vereist en er is geen klinisch bewijs van linker atriale hypertensie
• Oorzaak van ALI waarvan gedacht wordt dat het verband houdt met infectie, sepsis, longontsteking, aspiratie of iets dergelijks, zoals beoordeeld door de PI en/of medische monitor
• De proefpersoon moet binnen 48 uur na de diagnose van ALI gerandomiseerd in het onderzoek worden opgenomen
• Periode van hemodynamische stabiliteit (bijv. 4-6 uur) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling die geen reanimatiemaatregelen vereist met stabiele pressorvereisten. In deze studie wordt een lage dosis argininevasopressine niet als een pressor beschouwd en is toegestaan ​​in deel A en B.
• Bij mechanische ventilatie moet de duur van de mechanische ventilatie korter zijn dan 72 uur voordat de dosering begint
• BMI binnen het bereik van 19,0 - 38,0 kg/m2 inclusief
• De proefpersoon of de juridische beslisser is in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• QTcB of QTcF minder dan 450 msec; of QTc minder dan 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• Alanine-aminotransferase (ALT) minder dan 5 x bovengrens van normaal (ULN); bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen van wie de klinische toestand snel verslechtert of proefpersonen van wie de onderzoeker van mening is dat er geen redelijke verwachting bestaat dat zij het onderzoek kunnen voltooien.
• Bekend positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis C-antilichaam of HIV-antilichaam
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte (Child-Pugh-score groter dan of gelijk aan 10), of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Bekende geschiedenis van middelenmisbruik of alcoholmisbruik, binnen 6 maanden na het onderzoek met chronische leverziekte zoals cirrose, chronische ascites of portale hypertensie, of bekend bewijs van ontwenningssyndroom in de afgelopen 6 maanden.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Onvermogen om te stoppen met het gebruik van angiotensine-converterend enzym type 1-remmers of angiotensine-receptorantagonisten.
• Patiënten die hoge doses lisdiuretica nodig hebben met significante intravasculaire volumedepletie, zoals klinisch beoordeeld
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve serum- of urine-hCG-test voorafgaand aan dosering
• Zogende vrouwtjes
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen
• Proefpersoon is handelingsonbekwaam (bijvoorbeeld een gevangene)
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie
• Onstabiele hemoglobine (Hb minder dan 7) op het moment van infusie van het geneesmiddel
• Maligniteit of andere onomkeerbare aandoening waarvoor de mortaliteit na 6 maanden wordt geschat op meer dan 50%
• Arterieel bloed pH lager dan 7,1 of serum HCO3 - lager dan 15 (indien ABG niet beschikbaar) voordat de infusie wordt gestart
• Bekende ernstige chronische luchtwegaandoeningen:
• bekend geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)/ geforceerde vitale capaciteit (FVC) minder dan 45% voorspeld, of
• bekende chronische hypercapnie (PaCO2 hoger dan 45 mmHg) of chronische hypoxemie (PaO2 lager dan 55 mmHg) op FiO2 =0,21, of
• bekende FEV1 minder dan 15 ml/kg (bijv. 1L voor persoon van 70 kg), of
• bekend radiografisch bewijs van chronische interstitiële infiltratie, of
• bekende ziekenhuisopname in de afgelopen zes maanden voor respiratoire insufficiëntie (PaCO2 groter dan 50 mmHg of PaO2 lager dan 55 mmHg, of zuurstofsaturatie lager dan 88% op FiO2 = 0,21), of
• bekende chronische restrictieve, obstructieve, neuromusculaire, borstwand- of longvaatziekte resulterend in ernstige inspanningsbeperking
• Bekende geschiedenis van neuromusculaire ziekte die de tijd op mechanische beademing zou beïnvloeden of het vermogen om spontaan te ventileren aantast
• Vasculitis met diffuse alveolaire bloeding
• Longtransplantatie
• Reeds bestaand nierfalen bij hemodialyse of peritoneale dialyse waarvoor nierfunctievervangende therapie nodig is
• Een patiënt wordt uitgesloten als naar het oordeel van de hoofdonderzoeker of de medische monitor van GSK hun deelname de gezondheid van de proefpersoon of de integriteit van het onderzoek in gevaar kan brengen.