Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Toediening in een vroege fase van Anakinra als een reddingsbehandeling voor luchtwegontsteking veroorzaakt door geïnhaleerde allergenenuitdaging (EarlyAna)

5 mei 2021 bijgewerkt door: University of North Carolina, Chapel Hill

Doel: Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de effectiviteit van anakinra als reddingsbehandeling voor allergische luchtwegontsteking. Door gebruik te maken van een geïnhaleerd allergeenprovocatiemodel, zullen de onderzoekers de effectiviteit bepalen van een enkele dosis van 1 mg/kg anakinra toegediend na inhalatieallergeenprovocatie voor het verminderen van kenmerken van luchtwegontsteking.

Deelnemers: 12 milde allergische astmapatiënten die gevoelig waren voor Dermatophagoides farinae (D. farinae)

Procedures (methoden): In aanmerking komende proefpersonen zullen deelnemen aan een dubbelblinde cross-over studie. Na randomisatie naar de placebo- of anakinra-behandelingsgroep, zullen proefpersonen inhalatie van D. farinae ondergaan, en hun astmatische respons in de vroege en late fase zal worden gemeten. Onderwerpen ondergaan geïnduceerde sputumafname, methacholineprovocatie en mucociliaire klaringsmaatregelen. Na voltooiing van periode 1 zullen de proefpersonen overstappen naar de alternatieve studiearm.

Studie Overzicht

Toestand

Ingetrokken

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Astma is een steeds vaker voorkomende chronische ziekte met hogere ziekenhuisopnames voor exacerbatie dan veel andere chronische aandoeningen. In 2009 werden de totale astmakosten in de VS geschat op $ 56 miljard per jaar, en meer dan de helft van de totale astmagerelateerde kosten werd toegeschreven aan intramurale ziekenhuisopname. Blootstelling aan allergenen en virale infectie behoren tot de meest voorkomende triggers voor astma-exacerbaties. Exacerbaties van allergisch astma worden gekenmerkt door een vroege fase respons (EPR), gemedieerd door afgifte van voorgevormde mediatoren zoals histamine uit mestcellen, en een late fase respons (LPR) 3-7 uur later gemedieerd door chemokines en cytokines, waaronder IL-1β , die leukocyten zoals neutrofielen en eosinofielen naar de luchtwegen trekken, de slijmproductie verhogen, samentrekking van de gladde spieren van de luchtwegen veroorzaken en resulteren in vernauwing van de luchtwegen en hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR). Aangenomen wordt dat de LPR voornamelijk verantwoordelijk is voor de symptomen die gepaard gaan met acute exacerbaties van allergisch astma.

Hoewel corticosteroïden worden beschouwd als een pijler van de behandeling van astma-exacerbatie, ongeacht de trigger, zijn er beperkingen aan hun effectiviteit in de acute setting, waaronder de initiële vertragingsperiode van 4-6 uur of meer voordat therapeutisch effect optreedt en de zorg voor brede immuunonderdrukking. Corticosteroïden zijn vaak niet effectief bij de behandeling van de neutrofiele component van luchtwegontsteking die wordt gezien bij virale infectie en allergeen-geïnduceerde luchtwegontsteking. Ten slotte is slijmophoping een bekend kenmerk van ernstige en dodelijke astma, maar er is een opmerkelijk gebrek aan effectieve mucolytische behandelingen voor astma. De tijd tot therapeutisch voordeel is essentieel bij het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten. Momenteel is er dringend behoefte aan ontstekingsremmende behandelingen die snel en effectief werken bij acute astma-exacerbaties.

De onderzoekers stellen voor dat IL-1-blokkade deze doelen kan bereiken en misschien een aanvulling vormt op de werking van corticosteroïden. Anakinra is een door de FDA goedgekeurde recombinante vorm van humane IL-1-receptorantagonist (IL-1RA), een natuurlijk ontstekingsremmend cytokine dat concurreert met agonistbinding aan de IL-1-receptor, waardoor IL-1β- en IL-1a-signalering wordt onderdrukt. IL-1-signalering medieert de belangrijkste kenmerken van door virussen en allergenen geïnduceerde luchtwegontsteking. Eerdere studies in dier- en in vitro-modellen tonen aan dat IL-1-signalering een directe invloed kan hebben op drie aspecten van een ontstekingsreactie van de luchtwegen: rekrutering van granulocyten (neutrofielen/eosinofielen); niet-specifieke en allergeenspecifieke luchtwegreactiviteit; en mucineproductie. Talrijke IL-1-blokkerende middelen zijn door de FDA goedgekeurd voor aandoeningen waarbij de IL-1β-route de ziektepathofysiologie domineert, zoals bij systemische juveniele idiopathische artritis en de cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen.

Anakinra is een ideale kandidaat om te testen als reddingsbehandeling voor acute astma-exacerbatie vanwege de snelle werking (piekconcentraties worden bereikt in 3-7 uur) en een korte halfwaardetijd van 4-6 uur. Een enkele dosis van 1 mg/kg (tot 100 mg) anakinra of placebo zal worden toegediend aan het begin van de EPR om het gebruik van anakinra in een spoedeisende hulp te modelleren. Deze dosis is gekozen omdat het de huidige door de FDA goedgekeurde dosis is voor reumatoïde artritis (RA). Met name hebben de onderzoekers eerder aangetoond dat een dosis van 1 mg/kg resulteerde in een significante vermindering van de rekrutering van granulocyten in de luchtwegen na blootstelling aan lipopolysaccharide (LPS) in een studie met gezonde vrijwilligers. Het doel van de onderzoekers is om te bepalen of een enkele dosis van 1 mg/kg Anakinra de belangrijkste kenmerken van astma-exacerbaties kan verminderen, namelijk AHR, luchtwegvernauwing, luchtwegontsteking en slijmafscheiding/opruiming.

Studietype

Ingrijpend

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 45 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijdscategorie 18-45 jaar, inclusief
  • FEV1 van ten minste 80% van de voorspelde en FEV1/FVC-ratio (geforceerd expiratoir volume in één seconde/geforceerde vitale capaciteit) van ten minste 0,7 (zonder gebruik van bronchodilatormedicatie gedurende 12 uur of langwerkende bèta-agonisten gedurende 24 uur), consistent met longfunctie van personen met niet meer dan licht episodisch of licht aanhoudend astma.
  • Arts diagnose van astma
  • Positieve methacholine-inhalatieprovocatie zoals uitgevoerd in het afzonderlijke screeningsprotocol binnen de voorgaande 12 maanden (gedefinieerd als provocerende methacholineconcentratie van 10 mg/ml of minder die een daling van 20% in FEV1 veroorzaakt (PC20-methacholine)
  • Allergische sensibilisatie voor huisstofmijt (D. farinae) zoals bevestigd door een onmiddellijke positieve reactie op de huidpriktest
  • Klinische reactiviteit op D. farinae beoordeeld door blootstelling aan geïnhaleerd allergeen met een afname van FEV1 van ≥20% ten opzichte van de uitgangswaarde in de vroege astmatische respons en ≥15% in de late astmatische respons.
  • Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die geen s/p hysterectomie met ovariëctomie ondergaan of die gedurende 12 maanden of langer geen amenorroe hebben gehad.
  • Zuurstofsaturatie van >94% en bloeddruk binnen de volgende limieten: (systolisch tussen 150-90 mmHg, diastolisch tussen 90-60 mmHg).
  • Mogelijkheid om een ​​geïnduceerd sputummonster af te leveren.
  • Negatieve intracutane tuberculinehuidtest (PPD) gedefinieerd als minder dan 5 mm verharding voor de toepassing van dit protocol (positieve PPD-contra-indicatie voor anakinra-injectie). Een negatieve test op tuberculose (tbc) in het afgelopen jaar (ofwel PPD of quantiferon TB Gold) is ook acceptabel

Uitsluitingscriteria:

Klinische contra-indicaties:

  • Elke chronische medische aandoening die door de PI wordt beschouwd als een contra-indicatie voor deelname aan het onderzoek, waaronder significante hart- en vaatziekten, diabetes, chronische nierziekte, chronische schildklierziekte, voorgeschiedenis van chronische infecties of immunodeficiëntie.
  • Zwangerschap of borstvoeding geven aan een baby
  • Geschiedenis van latexallergie / -gevoeligheid
  • Allergie/gevoeligheid voor anakinra of zijn formulering
  • Door een arts voorgeschreven spoedbehandeling voor een astma-exacerbatie in de voorafgaande 12 maanden.
  • Exacerbatie van astma meer dan 2x/week, wat kenmerkend kan zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma, zoals uiteengezet in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma.
  • Dagelijkse behoefte aan albuterol vanwege astmasymptomen (hoesten, piepende ademhaling, beklemmend gevoel op de borst) die kenmerkend zouden zijn voor een persoon met matig of ernstig aanhoudend astma, zoals beschreven in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma (exclusief profylactisch gebruik van albuterol voor het sporten).
  • Virale infectie van de bovenste luchtwegen binnen 4 weken na provocatie.
  • Elke acute infectie waarvoor antibiotica nodig is binnen 4 weken na blootstelling of koorts van onbekende oorsprong binnen 4 weken na provocatie.
  • Ernstige astma
  • Geestesziekte met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om aan de studievereisten te voldoen zou belemmeren.
  • Sigaretten roken >1 pakje per maand
  • Nachtelijke symptomen van hoesten of piepen meer dan 1x/week bij baseline (niet tijdens een duidelijk herkende virale geïnduceerde astma-exacerbatie) die kenmerkend zou zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma zoals beschreven in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma .
  • Allergie / gevoeligheid voor het bestuderen van medicijnen of hun formuleringen
  • Bekende overgevoeligheid voor methacholine of voor andere parasympathicomimetica
  • Geschiedenis van intubatie voor astma
  • Onwil om na middernacht koffie, thee, coladranken, chocolade of andere voedingsmiddelen die cafeïne bevatten te beperken op de dagen dat de methacholineprovocatietest en de provocatietest voor geïnhaleerde allergenen moeten worden uitgevoerd
  • Onwil om betrouwbare anticonceptie te gebruiken als u seksueel actief bent (spiraaltje, anticonceptiepil/pleister, condooms).
  • De stralingsgeschiedenis wordt verzameld. Elk onderwerp wiens blootstellingsgeschiedenis in de afgelopen twaalf maanden ertoe zou leiden dat ze hun jaarlijkse limieten zouden overschrijden, wordt uitgesloten

Gebruik van de volgende medicijnen:

  • Gebruik van systemische therapie met steroïden in de voorgaande 12 maanden voor een astma-exacerbatie. Elk gebruik van systemische steroïden in het afgelopen jaar zal worden beoordeeld door een onderzoeksarts.
  • Proefpersonen aan wie dagelijks inhalatiecorticosteroïden, cromolyn- of leukotrieenremmers (montelukast of zafirlukast) worden voorgeschreven, moeten deze medicijnen ten minste 4 weken voorafgaand aan hun screeningbezoek stopzetten.
  • Gebruik van dagelijkse theofylline in de afgelopen maand.
  • Dagelijkse behoefte aan albuterol vanwege astmasymptomen (hoesten, piepende ademhaling, benauwdheid op de borst), wat kenmerkend zou zijn voor een persoon met matige of ernstige aanhoudende astma, zoals uiteengezet in de huidige NHLBI-richtlijnen voor diagnose en behandeling van astma. (Exclusief profylactisch gebruik van albuterol voorafgaand aan inspanning).
  • Gebruik van een immunosuppressieve therapie in de voorgaande 12 maanden zal worden beoordeeld door de onderzoeksarts.
  • Gebruik van een immunomodulerende therapie in de afgelopen 12 maanden.
  • Gebruik van bètablokkerende medicijnen
  • Antihistaminica in de 5 dagen voorafgaand aan allergeenprovocatie
  • Routinematig gebruik van NSAID's, inclusief aspirine.

Fysieke/laboratoriumindicaties:

  • Afwijkingen bij longauscultatie
  • Temperatuur >37,8 C
  • Zuurstofverzadiging van <94%
  • Systolische bloeddruk>150 mmHg of <90 mmHg of diastolische bloeddruk>90 mmHg of <60 mmHg
  • Absoluut aantal neutrofielen <1,4 x 109/L

Onvermogen of onwil van een deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Dubbele

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Anakinra en daarna Placebobehandeling
Proefpersonen die naar deze arm zijn gerandomiseerd, krijgen de experimentele behandeling van Anakinra bij hun eerste blootstelling aan de Dermatophagoides Farinae (huisstofmijt) allergeenuitdaging, gevolgd door de Anakinra-matchende placebo bij hun tweede blootstelling.
Biologisch: Anakinra
Een enkele subcutane injectie van 1 mg/kg (tot 100 mg) anakinra zal worden toegediend aan het begin van de EPR, direct na de allergeenuitdaging, om het gebruik van anakinra in een spoedeisende hulp te modelleren.
Andere namen:
  • Kinaret
Ander: Anakinra bijpassende placebo
Aan het begin van de EPR, direct na de allergeenuitdaging, zal een enkele dosis van een overeenkomende placebo worden toegediend om het gebruik van anakinra in een spoedeisende zorgomgeving te modelleren.
Andere namen:
  • dummy
Geneesmiddel: Dermatophagoides Farinae
Gestandaardiseerd huisstofmijt Dermatophagoides farinae (D. farinae) allergeenextract met 30.000 allergeeneenheden (AU)/ml voor inhalatie (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Andere namen:
  • Allergeen extract
Experimenteel: Placebo en daarna Anakinra-behandeling
Proefpersonen die naar deze arm zijn gerandomiseerd, krijgen de inactieve placebo bij hun eerste blootstelling aan de huisstofmijtallergeenuitdaging, gevolgd door de experimentele behandeling met Anakinra bij hun tweede blootstelling.
Biologisch: Anakinra
Een enkele subcutane injectie van 1 mg/kg (tot 100 mg) anakinra zal worden toegediend aan het begin van de EPR, direct na de allergeenuitdaging, om het gebruik van anakinra in een spoedeisende hulp te modelleren.
Andere namen:
  • Kinaret
Ander: Anakinra bijpassende placebo
Aan het begin van de EPR, direct na de allergeenuitdaging, zal een enkele dosis van een overeenkomende placebo worden toegediend om het gebruik van anakinra in een spoedeisende zorgomgeving te modelleren.
Andere namen:
  • dummy
Geneesmiddel: Dermatophagoides Farinae
Gestandaardiseerd huisstofmijt Dermatophagoides farinae (D. farinae) allergeenextract met 30.000 allergeeneenheden (AU)/ml voor inhalatie (geleverd door Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Andere namen:
  • Allergeen extract

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximale % FEV1-daling ten opzichte van baseline tijdens LPR-periode
Tijdsspanne: Baseline en 3-10 uur na PD20
Het belangrijkste eindpunt is een maximale procentuele daling van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens de LPR-periode (3-10 uur). De FEV1 na zoutoplossing en voorafgaand aan de eerste dosis antigeen tijdens de provocatie met geïnhaleerd allergeen wordt beschouwd als de uitgangswaarde. Dalingen in FEV1 worden gemeten als een procentuele daling ten opzichte van de basislijn. Tijdens de allergeenprovocatie wordt een provocerende dosis bepaald die een 20% daling van de FEV1 (PD20) veroorzaakt.
Baseline en 3-10 uur na PD20

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Area under the curve (AUC) % daling van FEV1 in de LPR
Tijdsspanne: Baseline en 3-10 uur na PD20
De FEV1 na zoutoplossing en voorafgaand aan de eerste dosis antigeen tijdens de provocatie met geïnhaleerd allergeen wordt beschouwd als de basislijnwaarde van waaruit de procentuele daling in FEV1 zal worden bepaald.
Baseline en 3-10 uur na PD20
Verandering in methacholine-reactiviteit, zoals gemeten door de concentratie van methacholine, resulterend in een daling van 20% in FEV1 (PC20)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Deelnemers ondergaan een methacholine-uitdaging om de hyperreactiviteit van de luchtwegen bij baseline te beoordelen. Verandering in methacholinereactiviteit, zoals gemeten door de PC20, vanaf baseline tot 24 uur na de allergeenprovocatie zal worden bepaald.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Fractionele uitgeademde stikstofmonoxide (FeNO) als verkennende biomarker
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
FeNO wordt onderzocht als een niet-invasieve marker voor luchtwegontsteking. FeNO wordt gemeten in ppb met een chemoluminescentieanalysator vóór de zoutoplossing en voorafgaand aan de eerste dosis antigeen tijdens de geïnhaleerde allergeenprovocatie en 24 uur na de allergeenprovocatie.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in % eosinofielen in geïnduceerd sputum
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster wordt verwerkt en geteld om het % verandering in eosinofielen tussen de twee tijdstippen te bepalen.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in % neutrofielen in geïnduceerd sputum
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster wordt verwerkt en geteld om het % verandering in neutrofielen tussen de twee tijdstippen te bepalen.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in eosinofielen per mg geïnduceerd sputum
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster wordt verwerkt en geteld om de eosinofielen per mg verandering tussen de twee tijdstippen te geven.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in neutrofielen per mg geïnduceerd sputum
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster wordt verwerkt en geteld om de verandering van neutrofielen per mg tussen de twee tijdstippen te bepalen.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in sputumniveaus van belangrijke respiratoire mucine MUC5AC (mucine 5AC, oligomeer slijm/gelvormend)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster zal worden verwerkt en geanalyseerd op de hoeveelheid eiwit MUC5AC tussen de twee tijdstippen.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in sputumniveaus van belangrijke respiratoire mucine MUC5B (mucine 5B, oligomeer slijm/gelvormend)
Tijdsspanne: Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Een geïnduceerd sputummonster zal worden verwerkt en geanalyseerd op de hoeveelheid eiwit MUC5B tussen de twee tijdstippen.
Basislijn en 24 uur na allergeenprovocatie
Verandering in mucociliaire klaring (MCC)
Tijdsspanne: 4 uur na allergeenuitdaging
De verandering in MCC wordt gemeten als % tracheobronchiale retentie van radioactief gemerkte deeltjes in de luchtwegen.
4 uur na allergeenuitdaging
Centrale (C) versus perifere (P) depositieratio (C/P)
Tijdsspanne: 4 uur na allergeenuitdaging
C/P is een weerspiegeling van afzetting in de centrale luchtwegen tijdens MCC.
4 uur na allergeenuitdaging

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of North Carolina, Chapel Hill

Medewerkers

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

9 augustus 2019

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 december 2021

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

19 april 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 april 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 mei 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

7 mei 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 mei 2021

Laatst geverifieerd

1 mei 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 17-1395
  • 1R01HL135235-01A1 (NIH)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Anakinra

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Switzerland

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren