Het gebruik van Magtrace®/Sentimag® bij schildwachtklierbiopsie voor kwaadaardig melanoom. De Magmen-studie. (MAGMEN)

Achtergrond Schildwachtklierbiopsie (SNB) is een beproefde techniek voor de stadiëring van kwaadaardige ziekten, waaronder borstkanker en kwaadaardig melanoom. De schildwachtklier (SN) is de eerste lymfeklier die kankercellen ontvangt in een bepaald lymfeklierbekken. De status van de SN is vaak de belangrijkste prognostische factor en bepaalt mogelijke adjuvante therapie en follow-up. De SN wordt gedetecteerd door injectie van een radioactieve isotoop (Technetium 99m) en een blauwe kleurstof rond de tumor of het litteken na primaire resectie. Dit wordt bereikt door een lymfoscintigrafie die meestal de dag voor de operatie wordt uitgevoerd, waarvoor een afdeling nucleaire geneeskunde noodzakelijk is. Op het moment van de operatie wordt voorafgaand aan de incisie een blauwe kleurstof (patentblauw) in hetzelfde gebied geïnjecteerd. Daarna wordt de SN geïdentificeerd door een draagbare gammasonde en de kleurstof die de schildwachtklier blauw kleurt. De zogenaamde hete en blauwe lymfeklier wordt operatief verwijderd en naar de pathologie gestuurd voor stadiëring.

De mortaliteit van maligne melanoom van de huid is hoog, vooral wanneer de diagnose in een vergevorderd stadium wordt gesteld [4]. Nauwkeurige stadiëring en voorspelling van de uitkomst hangen grotendeels af van de identificatie en het onderzoek van de SN. SNB wordt in Zweden aanbevolen voor melanomen met een Breslow-dikte van meer dan 1 mm. Ongeveer 20% van de SN's bij patiënten met melanoom is positief, wat van invloed is op de follow-up en ook op mogelijk adjuvante therapieën die onlangs zijn goedgekeurd.

SNB is een chirurgische techniek met een bijbehorend risico op complicaties, voornamelijk seroom, infecties en lymfoedeem. Als de klierstatus door middel van beeldvorming zou kunnen worden bepaald, zou de dissectie van de schildwachtklierbiopsie kunnen worden vermeden. De huidige beeldvormende technieken, zoals MRI, CT en echografie, zijn echter niet nauwkeurig genoeg om de lymfeklieren preoperatief te stageren. Motomura et al. rapporteerde onlangs een techniek waarbij superparamagnetisch ijzeroxide (SPIO) in de tumor wordt geïnjecteerd bij patiënten met borstkanker, gevolgd door een MRI-scan. Ze vonden een gevoeligheid van 100% en een specificiteit van 96% voor node-staging in vergelijking met SNB.

Er is een toenemende belangstelling voor het gebruik van SPIO voor het identificeren van de schildwachtklier bij borstkanker en recente publicaties toonden een grote nauwkeurigheid toen SPIO als enige tracer werd gebruikt. Het middel werd vóór de operatie intratumoraal of subcutaan onder de tepelhof geïnjecteerd en de SN('s) werd/werden gedetecteerd met behulp van een draagbare sonde (Sentimag, Endomagnetics Ltd). De Sentimag is een magnetometer die de sterkte meet van het magnetische veld dat wordt gecreëerd door de ijzeroxidedeeltjes in de SPIO. Het is een handheld-apparaat dat aangeeft wanneer het dicht genoeg bij een magnetisch veld is. De methode is op haalbaarheid en gevoeligheid vergeleken met de huidige methode die wordt gebruikt voor het identificeren van het SN (Technetium en Patentblauw) en is minstens zo betrouwbaar en nauwkeurig bevonden.

Wat melanoom betreft, is de SPIO-methode niet gebruikt, behalve onlangs toen de MELAMAG-studie werd gepubliceerd. SPIO werd vergeleken met blauwe kleurstof en radio-isotoop voor identificatie van de schildwachtklier bij klinisch kliernegatieve patiënten met melanoom. Bij 97,7% van de patiënten werd een schildwachtklier geïdentificeerd met de standaardtechniek, terwijl 95,3% werd geïdentificeerd met de magnetische tracer.

Gezien deze resultaten zou het ook mogelijk zijn om SPIO als enige tracer te gebruiken om de schildwachtklier te identificeren bij melanoompatiënten, in plaats van de dubbele techniek. Dit zou ook kunnen worden gecombineerd met SPIO MRI vóór de operatie om dit als een niet-interventionele methode te evalueren. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de detectiegraad van SPIO (Magtrace®) bij patiënten met melanoom van de extremiteiten in vergelijking met technetium en blauwe kleurstof. Het secundaire doel is het evalueren van de specificiteit en gevoeligheid van SPIO (Magtrace®)-MRI.

STUDIEDOELSTELLINGEN EN ONTWERP Studiedoelen Hoofddoel

• Om te evalueren of Magtrace®/Sentimag® kan worden gebruikt om SN te identificeren bij maligne melanoom met dezelfde diagnostische betrouwbaarheid als de momenteel gebruikte methode van Technetium 99m en Patent blue.

Secundaire doelstellingen Evalueren of Magtrace®-MRI de status van de schildwachtklier bij melanoom kan voorspellen.

Onderzoeksopzet Patiënten met de diagnose maligne melanoom van de extremiteiten die in aanmerking komen voor brede lokale excisie en SNB, komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten moeten een primair melanoom hebben dat aan één extremiteit is gelokaliseerd, zonder klinisch vermoede lymfekliermetastasen bij palpatie en er moet een SNB worden gepland. Er zullen in totaal 20 patiënten worden opgenomen die de studie voltooien. Het onderzoek wordt zowel mondeling als schriftelijk gepresenteerd door een van de onderzoekers. Als de patiënt de inschrijving accepteert, wordt een schriftelijke geïnformeerde toestemming door beide partijen ondertekend.

Patiënten ondergaan een MRI van het lymfeklierbekken (oksel of lies). Daarna krijgen ze een interstitiële injectie van Magtrace® met of zonder lokale verdoving tot een totaal van 2 ml verdeeld over 4 doses die in 4 kwadranten rond het vorige excisielitteken worden geïnjecteerd. Er moet voor worden gezorgd dat de injectie het excisiegebied niet overschrijdt en zo een blijvende huidverkleuring veroorzaakt na de brede lokale excisie. Na minimaal 2 uur wordt een nieuwe MRI (Magtrace®-MRI) van hetzelfde lymfeklierbekken gemaakt. De operatie wordt gepland binnen 7 dagen na de Magtrace®-injectie. De resultaten van de Magtrace®-MRI zullen voorafgaand aan de operatie worden geëvalueerd om mogelijke SN's en hun status met de radioloog te bepalen. De SN wordt als niet-metastatisch (negatief) beschouwd als deze een homogeen signaal met lage intensiteit vertoont op T2-gewogen beelden in vergelijking met pre-Magtrace®-beelden. Een knooppunt wordt als metastatisch (positief) beschouwd als het hele knooppunt of delen ervan geen signaal met lage intensiteit vertonen op T2-gewogen beeld of als er een hoog signaal is op waterexcitatie in vergelijking met pre-Magtrace®-beelden. Alle geïdentificeerde SN's door MRI komen in aanmerking voor excisie als ze kunnen worden geïdentificeerd met behulp van de Sentimag®-sonde.

De dag voor de operatie wordt een lymfoscintigrafie met Technetium-99m uitgevoerd, in overeenstemming met onze huidige praktijk. Resultaten zullen grondig worden onderzocht en vergeleken met de Magtrace®-MRI-resultaten, om discrepanties tussen de twee methoden te identificeren.

Tijdens de operatie zal de huidige dubbele techniek, met de gamma-sonde en de blauwe kleurstof, worden gecombineerd met de Sentimag, Endomagnetics Ltd-sonde en zullen de intra-operatieve bevindingen worden geregistreerd en geanalyseerd door de onderzoekers, om de haalbaarheid van de methode in vergelijking met de dubbele methode. Alle geoogste knooppunten worden naar pathologie gestuurd en de uiteindelijke resultaten worden voorafgaand aan de operatie vergeleken met de Magtrace®-MRI-resultaten. CRF zal worden voltooid aan het einde van de operatie en vervolgens wanneer een definitief pathologierapport beschikbaar is. Aan het einde van de studie zullen de gegevens van alle 20 patiënten die in deze studie zijn opgenomen, worden geanalyseerd. Patiënten zullen worden gevolgd volgens de klinische routine, er is geen specifieke follow-up vereist voor deze studie.