Onderzoek naar de langdurige cardiale gevolgen van trastuzumab-therapie

In 2014 werden er 45.535 gevallen van borstkanker gediagnosticeerd in Engeland en Wales(1). De voorspelde 10-jaarsoverleving in 2015, op basis van gegevens van het National Statistics Office, werd geschat op 81%(2). Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit in Schotland en de op een na meest voorkomende doodsoorzaak(3). Ongeveer 1 op de 4 van deze kankers brengt menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) tot overexpressie. Voor deze patiënten is trastuzumab een aanbevolen en zeer effectief onderdeel van een chemotherapieregime dat gewoonlijk een anthracycline omvat(4).

Tot een kwart van de met trastuzumab behandelde patiënten ontwikkelt cardiale disfunctie(5-7), conventioneel gedefinieerd als een asymptomatische >10% daling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) tot een absolute LVEF <50%, of symptomatisch hartfalen(8 ). Het risico is groter bij patiënten die eerder antracyclines hebben gekregen(9). Trastuzumab-gerelateerde cardiotoxiciteit wordt doorgaans beschouwd als een reversibel fenomeen dat herstelt bij onderbreking of stopzetting van de behandeling(10-14). Het voordeel op lange termijn van cardioprotectieve behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers of bètablokkers wanneer cardiotoxiciteit wordt gedetecteerd, is onduidelijk(8) en deze middelen worden vaak niet voortgezet of worden helemaal niet voorgeschreven.

De incidentie van hartdisfunctie of hartfalen op langere termijn is niet goed gedefinieerd (12,14-20). Klinische onderzoeken, die patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit bij aanvang hebben uitgesloten, rapporteren geen overmaat aan cardiovasculaire voorvallen na de eerste twee jaar(21-23), maar observationele studies rapporteren een veel hogere incidentie tot 23,8%(9,24). Een baanbrekende analyse van patiënten met een voorgeschiedenis van borstkanker (mediane follow-up 9 jaar) meldde dat patiënten die werden behandeld met anthracycline-chemotherapie en trastuzumab een driemaal grotere kans hadden om hartfalen te ontwikkelen dan patiënten die alleen met anthracycline werden behandeld. Belangrijk is dat deze gegevens zijn afgeleid van een populatie die na één jaar is gecensureerd en 'late' manifestaties van cardiotoxiciteit weerspiegelen in plaats van aanhoudende symptomen van een vroege diagnose(25). Deze belangrijke studie rapporteerde de incidentie van symptomatisch hartfalen en niet van LV-disfunctie, die naar verwachting aanzienlijk vaker voorkomt(26). Bovendien zijn de langetermijngevolgen van een ogenschijnlijk voorbijgaande daling van de LVEF tijdens de behandeling onduidelijk.

Cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR) is de gouden standaard voor de beoordeling van de LV-functie(27). Eerder werk heeft aangetoond dat CMR mogelijk beter in staat is om kleine veranderingen in LVEF gerelateerd aan chemotherapeutische middelen te identificeren(18,28,29). CMR heeft een superieure nauwkeurigheid en precisie in vergelijking met echocardiografie en maakt karakterisering van myocardweefsel mogelijk(30,31). Mijn voorgestelde CMR-protocol zal belangrijke inzichten opleveren in de langetermijneffecten van trastuzumab op het hart en verdere nieuwigheid zal worden geboden door de integratie van methoden voor het in kaart brengen van weefsels(32) en LV-stambeoordeling(33,34). Via samenwerking met wiskundigen zal ik ook rekenmodellen afleiden.