Nieuwe op urine gebaseerde DNA-methylatie-biomarkers voor detectie van urotheelblaascarcinoom bij patiënten met hematurie

Volgens GLOBOCAN-gegevens wordt blaaskanker (BC) beschouwd als een groot gezondheidsprobleem dat 3% van alle kankerdiagnoses vertegenwoordigt. Urotheliaal blaascarcinoom (UBC) is verantwoordelijk voor de overgrote meerderheid (>90%) van BC-gevallen met overwegend niet-spierinvasieve ziekte (Ta, Tis of T1) bij 75% van de patiënten, terwijl andere spierinvasie vertonen (T2-4).

In de gerefereerde populatie wordt UBC gewoonlijk gediagnosticeerd als resultaat van onderzoek naar hematurie met een percentage van 2-5% na een evaluatie van asymptomatische microscopische hematurie, en tot 5-15% van de patiënten met macroscopische hematurie. Daarom kan een tijdige snelle evaluatie van hematurie leiden tot een eerdere diagnose en een betere overleving van UBC.

Momenteel zijn cystoscopie / beeldvorming in dwarsdoorsnede de gouden standaardhulpmiddelen voor UBC-diagnose bij patiënten met hematurie. Helaas kunnen deze kostbare, invasieve en pijnlijke diagnostiek vroege, kleine/platte blaaslaesies over het hoofd zien. Urinecytologie is voorgesteld als een niet-invasieve alternatieve test met hoge specificiteit, maar het ontbreekt aan gevoeligheid voor de diagnose van laaggradige (LG) tumoren.

In de afgelopen decennia hebben meerdere onderzoeken verschillende markers voor UBC-diagnose opgeleverd. Op basis van hun doelwit van beoordeling omvatten deze markers screening op oplosbare antigenen (BTA-Stat, NMP-22, overlevende, etc.), celoppervlakantigenen (Cytokeratins en UroVysion), genomische markers (Cxbladder en Xpert) en urinaire metabolomics (CRAT en SLC25A20). De meeste van deze markers worden echter beperkt door onbevredigende diagnostische prestaties, hoge kosten of gebrek aan validatie.

Verschillende voorbereidende studies hebben aangetoond dat DNA-methylatie, een cruciale stap in transcriptieregulatie, chemisch stabiel is en nauwkeurig kan worden gekwantificeerd, waardoor het een aantrekkelijke marker is voor UBC-detectie. Zowel lokale als globale DNA-hypermethylering in BC-specimens wordt meestal geassocieerd met inactivatie van tumorsuppressorgenen. Deze methyleringsveranderingen konden effectief worden geïdentificeerd in urinesedimenten en tumorweefsels.

In de huidige literatuur hebben meerdere onderzoeken de prestaties van DNA-hypermethylering van individuele of panelgenen onderzocht met gerapporteerde gevoeligheids- (SN) en specificiteitswaarden (SP) die variëren van respectievelijk 40-95% en 10-100%. De meeste van deze onderzoeken werden beperkt door de heterogeniteit van tumorkenmerken (de meerderheid was ≥T2 en hooggradige (HG) ziekte; die niet overeenkwam met de dagelijkse praktijk, opname van verschillende BC-histologische varianten), gebrek aan externe validatie en kleine steekproefomvang.

Het doel van onze studie is het beoordelen van de diagnostische prestaties van nieuwe urine-gebaseerde DNA-methylatie zes genen (GATA4, P16, P14, APC, CDH1 en CD99) voor UBC-detectie bij patiënten met hematurie. Bovendien hebben we het methyleringspatroon van deze genen in verschillende stadia en graden van UBC onderzocht.