Studie van Tislelizumab voor lokaal gevorderde of oligometastatische niet-kleincellige longkanker na neoadjuvante chemotherapie plus Tislelizumab ± Bevacizumab en definitieve gelijktijdige chemoradiatietherapie ± Anlotinib

Inclusiecriteria:

• Voor opname in neoadjuvante therapie moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

  • Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures;
  • Man of vrouw van 18~75 jaar oud;
  • Patiënten moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde NSCLC hebben die zich presenteren met lokaal gevorderde (stadium III) ziekte of oligometastatische ziekte;
  • Zonder voorafgaande chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, gerichte therapie of immunotherapie;
  • Een recente tumorbiopsie (genomen na voltooiing van de meest recente therapie) is een optionele vereiste, op voorwaarde dat een biopsieprocedure technisch haalbaar is en de procedure geen onaanvaardbaar klinisch risico met zich meebrengt;
  • Levensverwachting ≥12 weken;
  • Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0 of 1;
  • Bewijs van postmenopauzale status, of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten binnen 14 dagen vóór het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel (HCG heeft een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalent);
  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
  • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥800 ml
  • Absoluut aantal neutrofielen >1,5 x 109/l (1500 per mm3)
  • Bloedplaatjes >100 x 109/L (100.000 per mm3)
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
  • Serumcreatinineklaring (CL) >50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en -Gault 1976)
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). Aspartaattransaminase(AST) en Alaninetransaminase(ALT) ≤2,5 x ULN

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria voor inschrijving voor neoadjuvante therapie Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

  • Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is;
  • Gemengde histologie van kleincellige en niet-kleincellige longkanker;
  • Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis Tislelizumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd. Systemische toediening van steroïden die nodig is om toxiciteit te beheersen die voortvloeit uit bestralingstherapie die wordt toegediend als onderdeel van de chemoradiatietherapie voor NSCLC, is toegestaan.
  • Voorafgaande blootstelling aan een anti-geprogrammeerd celdood eiwit (PD)-1 of anti-PD-L1 antilichaam;
  • Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) die toediening van Tislelizumab zou voorkomen;
  • Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar;
  • Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa);
  • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie;
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist;
  • De tumor heeft de intravasculaire ruimte van de grote vaten (bijvoorbeeld de longslagader of de superieure vena cava) volledig benaderd, omsingeld of binnengedrongen
  • Bloedingsneiging of stollingsstoornis
  • Hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie, symptomatisch hartfalen (New York klasse II of hoger), actieve cerebrovasculaire ziekte of cardiovasculaire ziekte trad op binnen 6 maanden
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg)
  • Grote operatie binnen 28 dagen of kleine operatie of naaldbiopsie binnen 48 uur
  • Urine-eiwit 3-4+, of 24-uurs urine-eiwit kwantitatief >1g
  • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Bazett's correctie;
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat ze hepatitis B, hepatitis hebben C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen;
  • Bekende voorgeschiedenis van tuberculose;
  • Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van Tislelizumab;
  • Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het starten met Tislelizumab, behalve voor adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of kanker van de cervix in situ en de ziekte die wordt bestudeerd;
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken;
  • Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van Tislelizumab of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• Uitsluitingscriteria voor gelijktijdige chemoradiatie na neoadjuvante therapie

Patiënten mogen de gelijktijdige chemoradiatiefase niet ingaan als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

• Patiënten die ziekteprogressie ontwikkelen en de bestralingsdosis van normaal weefsel overschrijden de limiet zoals gedefinieerd in rubriek 7.
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2-4;
• Inadequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
• Absoluut aantal neutrofielen
• Bloedplaatjes
• Hemoglobine
• Serumcreatinine CL
• Serumbilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN).

• Aspartaattransaminase(AST) en Alaninetransaminase(ALT) >2,5 x ULN

  • Verdere uitsluitingscriteria voor consolidatie van Tislelizumab:

Patiënten mogen niet deelnemen aan de Tislelizumab-consolidatie als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

• Patiënten die progressie hebben gemaakt tijdens definitieve op platina gebaseerde, gelijktijdige chemoradiatietherapie;
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis Tislelizumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd. Systemische toediening van steroïden die nodig is om toxiciteit te beheersen die voortvloeit uit bestralingstherapie die wordt gegeven als onderdeel van de chemoradiatietherapie voor lokaal gevorderde NSCLC, is toegestaan.
• Elke onopgeloste toxiciteit CTCAE >Graad 2 van de eerdere chemoradiatietherapie wordt uitgesloten van randomisatie;
• Patiënten met graad ≥ 2 pneumonitis van eerdere chemoradiatietherapie zullen worden uitgesloten van randomisatie; Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE>graad 1.