Studie av Tislelizumab för lokalt avancerad eller oligometastatisk icke-småcellig lungcancer efter neoadjuvant kemoterapi plus Tislelizumab ± Bevacizumab och definitiv samtidig kemoradiationsterapi ± Anlotinib

Inklusionskriterier:

• För inkludering i neoadjuvant terapi bör patienter uppfylla följande kriterier:

  • Tillhandahållande av undertecknat, skriftligt och daterat informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer;
  • Man eller kvinna i åldern 18-75 år;
  • Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad NSCLC som uppvisar lokalt avancerad (stadium III) sjukdom eller oligometastatisk sjukdom;
  • Utan föregående kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, riktad terapi eller immunterapi;
  • En nyligen genomförd tumörbiopsi (tagen efter att den senaste behandlingen avslutats) är ett valfritt krav, förutsatt att en biopsiprocedur är tekniskt genomförbar och proceduren inte är förknippad med oacceptabel klinisk risk;
  • Förväntad livslängd ≥12 veckor;
  • Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1;
  • Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter inom 14 dagar före användning av studieläkemedlet (HCG har en lägsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande);
  • Kvinnor måste inte amma
  • Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥800ml
  • Absolut antal neutrofiler >1,5 x 109/L (1500 per mm3)
  • Trombocyter >100 x 109/L (100 000 per mm3)
  • Hemoglobin≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Serumkreatininclearance (CL) >50 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och -Gault 1976)
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN). Aspartattransaminas(AST) och alanintransaminas(ALT) ≤2,5 x ULN

Exklusions kriterier:

• Uteslutningskriterier för inskrivning för neoadjuvant terapi Patienter ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

  • Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie;
  • Blandad småcellig och icke-småcellig lungcancerhistologi;
  • Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av Tislelizumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Systemisk steroidadministrering som krävs för att hantera toxiciteter som härrör från strålbehandling som ges som en del av kemoradiationsterapin för NSCLC är tillåten.
  • Före exponering för någon anti-programmerad celldödsprotein (PD)-1 eller anti-PD-L1 antikropp;
  • Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst) som skulle förhindra administrering av Tislelizumab;
  • Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren;
  • Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit);
  • Historik av primär immunbrist;
  • Historik av organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression;
  • Tumören har helt närmat sig, omringat eller invaderat det intravaskulära utrymmet i de stora kärlen (t.ex. lungartären eller den övre hålvenen)
  • Blödningstendens eller koagulationsstörning
  • Hypertensiv kris, hypertensiv encefalopati, symtomatisk hjärtsvikt (New York klass II eller högre), aktiv cerebrovaskulär sjukdom eller hjärt-kärlsjukdom inträffade inom 6 månader
  • Okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 mmHg och/eller diastolisk > 100 mmHg)
  • Stor operation inom 28 dagar eller mindre operation eller nålbiopsi inom 48 timmar
  • Urinprotein 3-4+, eller 24h urinprotein kvantitativt >1g
  • Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Bazetts Correction;
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke;
  • Känd historia av tuberkulos;
  • Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av Tislelizumab;
  • En annan primär malignitet i anamnesen inom 5 år före start av Tislelizumab, förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller cancer i livmoderhalsen in situ och sjukdomen som studeras;
  • Kvinnliga patienter som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod;
  • Alla tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av Tislelizumab eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.
• Uteslutningskriterier för samtidig kemoradiation efter neoadjuvant terapi

Patienter bör inte gå in i den samtidiga kemoradiationsfasen om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Patienter som utvecklar sjukdomsprogression och bestrålningsdosen av normal vävnad kommer att överskrida gränsen som definieras i avsnitt 7.
• Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus för 2-4;
• Otillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1)
• Absolut antal neutrofiler
• Blodplättar
• Hemoglobin
• Serumkreatinin CL
• Serumbilirubin >1,5 x övre normalgräns (ULN).

• Aspartattransaminas(AST) och alanintransaminas(ALT) >2,5 x ULN

  • Ytterligare uteslutningskriterier för Tislelizumab-konsolidering:

Patienter ska inte gå in i Tislelizumab-konsolideringen om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Patienter som har utvecklats under definitiv platinabaserad, samtidig kemoradiationsbehandling;
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av Tislelizumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Systemisk steroidadministrering som krävs för att hantera toxiciteter som härrör från strålbehandling som ges som en del av kemoradiationsterapin för lokalt avancerad NSCLC är tillåten.
• All olöst toxicitet CTCAE >Grad 2 från föregående kemoradiationsterapi kommer att uteslutas från randomisering;
• Patienter med grad ≥2 pneumonit från tidigare kemoradiationsbehandling kommer att uteslutas från randomisering; Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE>Grad 1.