Genetisk regulering av overflateaktivt mangel

Genetisk regulering av neonatal pulmonal surfaktantmangel har blitt foreslått av studier av kjønn, genetisk kobling, tilbakevendende familiære tilfeller, målrettet genablasjon i murine avstamninger, og av raseforskjeller i risiko for neonatalt respiratorisk distress-syndrom. Vellykket føtal-neonatal lungeovergang krever produksjon av det pulmonale overflateaktive stoffet, en fosfolipid-proteinfilm som kler alveolene og opprettholder alveolær åpenhet ved slutten av utløpet. Målet vårt er å forstå de genetiske mekanismene som forstyrrer metabolismen av overflateaktive stoffer i lungene og forårsaker respiratorisk nødsyndrom hos nyfødte. Studier på nyfødte spedbarn har vist at 3 gener er kritiske for metabolisme av overflateaktive stoffer: overflateaktivt protein B (SFTPB), overflateaktivt protein C (SFTPC) og en ATP-bindende kassetttransportør, ABCA3 (ABCA3). For å forstå genetiske reguleringsmekanismer, vil vi undersøke bidraget til variasjon i hver av disse genene til risikoen for neonatalt respiratorisk distress-syndrom ved å teste hypotesen om at genetiske varianter i SFTPB, SFTPC og ABCA3 forstyrrer lungeoverflateaktivt metabolisme. Ved å bruke høykapasitets automatisert sekvensering til genotype, multidimensjonal proteinidentifikasjonsteknologi for å vurdere kvantitative og kvalitative forskjeller i overflateaktivt protein B og C uttrykk, in vivo metabolsk merking med stabile isotopmerkede forløpere for å estimere surfaktant protein B og C og fosfolipidmetabolske hastigheter og kohortstørrelser som gir statistisk kraft (0,8), vil vi bruke rasespesifikke, alvorlighetsgrad-stratifiserte case-control (N=480) og case-sammenligning (N=250) design for å forstå genetisk regulerte, metabolske mekanismer som forårsaker mangel på overflateaktive stoffer ved å forstyrre uttrykk eller endre prosessering av overflateaktive proteiner B eller C eller ved å forstyrre overflateaktive fosfolipidsammensetninger hos nyfødte spedbarn. Forbedret forståelse av genetisk regulering av mangel på overflateaktive stoffer vil foreslå nye diagnostiske strategier for å identifisere og kategorisere spedbarn med høy risiko og terapeutiske strategier som retter seg mot diskrete trinn i metabolismen av overflateaktive stoffer i lungene for å forbedre resultatene til spedbarn med neonatalt respiratorisk distress-syndrom.