Regulación genética de la deficiencia de surfactante

La regulación genética de la deficiencia de surfactante pulmonar neonatal ha sido sugerida por estudios de género, vínculo genético, casos familiares recurrentes, ablación de genes dirigidos en linajes murinos y por disparidad racial en el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria neonatal. La transición pulmonar fetal-neonatal exitosa requiere la producción de surfactante pulmonar, una película de fosfolípidos y proteínas que recubre los alvéolos y mantiene la permeabilidad alveolar al final de la espiración. Nuestro objetivo es comprender los mecanismos genéticos que interrumpen el metabolismo del surfactante pulmonar y causan el síndrome de dificultad respiratoria neonatal. Los estudios en recién nacidos humanos han demostrado que 3 genes son críticos para el metabolismo del surfactante: la proteína B del surfactante (SFTPB), la proteína C del surfactante (SFTPC) y un transportador de cassette de unión a ATP, ABCA3 (ABCA3). Para comprender los mecanismos reguladores genéticos, investigaremos la contribución de la variación en cada uno de estos genes al riesgo de síndrome de dificultad respiratoria neonatal al probar la hipótesis de que las variantes genéticas en SFTPB, SFTPC y ABCA3 interrumpen el metabolismo del surfactante pulmonar. Uso de secuenciación automatizada de alto rendimiento para el genotipo, tecnología de identificación de proteínas multidimensionales para evaluar las diferencias cuantitativas y cualitativas en la expresión de las proteínas B y C del surfactante, marcaje metabólico in vivo con precursores marcados con isótopos estables para estimar las tasas metabólicas de las proteínas B y C del surfactante y los fosfolípidos, y los tamaños de las cohortes que proporcionan poder estadístico (0.8), usaremos diseños de casos y controles estratificados por gravedad (N = 480) y de comparación de casos (N = 250) específicos de raza para comprender los mecanismos metabólicos regulados genéticamente que causan la deficiencia de surfactante al interrumpir la expresión o alterando el procesamiento de las proteínas tensioactivas B o C o alterando la composición de fosfolípidos tensioactivos en recién nacidos humanos. Una mejor comprensión de la regulación genética de la deficiencia de surfactante sugerirá nuevas estrategias de diagnóstico para identificar y categorizar a los bebés de alto riesgo y estrategias terapéuticas dirigidas a pasos discretos en el metabolismo del surfactante pulmonar para mejorar los resultados de los bebés con síndrome de dificultad respiratoria neonatal.