Regolazione genetica della carenza di tensioattivo

La regolazione genetica della carenza di surfattante polmonare neonatale è stata suggerita da studi sul genere, legame genetico, casi familiari ricorrenti, ablazione genica mirata nei lignaggi murini e dalla disparità razziale nel rischio di sindrome da distress respiratorio neonatale. Il successo della transizione polmonare fetale-neonatale richiede la produzione del surfattante polmonare, un film fosfolipidico-proteico che riveste gli alveoli e mantiene la pervietà alveolare alla fine dell'espirazione. Il nostro obiettivo è comprendere i meccanismi genetici che interrompono il metabolismo del surfattante polmonare e causano la sindrome da distress respiratorio neonatale. Studi su neonati umani hanno dimostrato che 3 geni sono fondamentali per il metabolismo del surfattante: la proteina B del surfattante (SFTPB), la proteina C del surfattante (SFTPC) e un trasportatore di cassette legante l'ATP, ABCA3 (ABCA3). Per comprendere i meccanismi di regolazione genetica, studieremo il contributo della variazione in ciascuno di questi geni al rischio di sindrome da distress respiratorio neonatale testando l'ipotesi che le varianti genetiche in SFTPB, SFTPC e ABCA3 interrompano il metabolismo del surfattante polmonare. Utilizzando il sequenziamento automatizzato ad alto rendimento per il genotipo, la tecnologia di identificazione proteica multidimensionale per valutare le differenze quantitative e qualitative nell'espressione della proteina B e C del tensioattivo, l'etichettatura metabolica in vivo con precursori etichettati isotopicamente stabili per stimare i tassi metabolici della proteina B e C del tensioattivo e dei fosfolipidi e le dimensioni della coorte che forniscono potere statistico (0,8), useremo disegni caso-controllo (N=480) e case-control (N=250) specifici per razza, per comprendere i meccanismi metabolici regolati geneticamente che causano la carenza di tensioattivo interrompendo l'espressione o alterando l'elaborazione delle proteine ​​​​del tensioattivo B o C o interrompendo la composizione dei fosfolipidi del tensioattivo nei neonati umani. Una migliore comprensione della regolazione genetica della carenza di surfattante suggerirà nuove strategie diagnostiche per identificare e classificare i neonati ad alto rischio e strategie terapeutiche mirate a passaggi discreti nel metabolismo del surfattante polmonare per migliorare i risultati dei neonati con sindrome da distress respiratorio neonatale.