Regulação Genética da Deficiência de Surfactante

A regulação genética da deficiência neonatal de surfactante pulmonar foi sugerida por estudos de gênero, ligação genética, casos familiares recorrentes, ablação de genes direcionados em linhagens murinas e pela disparidade racial no risco de síndrome do desconforto respiratório neonatal. A transição pulmonar fetal-neonatal bem-sucedida requer a produção do surfactante pulmonar, um filme fosfolipídico-proteico que reveste os alvéolos e mantém a desobstrução alveolar no final da expiração. Nosso objetivo é entender os mecanismos genéticos que perturbam o metabolismo pulmonar do surfactante e causam a síndrome do desconforto respiratório neonatal. Estudos em recém-nascidos humanos demonstraram que 3 genes são críticos para o metabolismo do surfactante: proteína surfactante B (SFTPB), proteína surfactante C (SFTPC) e um transportador de cassete de ligação ao ATP, ABCA3 (ABCA3). Para entender os mecanismos regulatórios genéticos, investigaremos a contribuição da variação em cada um desses genes para o risco de síndrome do desconforto respiratório neonatal, testando a hipótese de que variantes genéticas no SFTPB, SFTPC e ABCA3 interrompem o metabolismo pulmonar do surfactante. Usando sequenciamento automatizado de alto rendimento para genótipo, tecnologia de identificação multidimensional de proteínas para avaliar diferenças quantitativas e qualitativas na expressão das proteínas surfactantes B e C, rotulagem metabólica in vivo com precursores isotopicamente marcados estáveis ​​para estimar as taxas metabólicas das proteínas surfactantes B e C e fosfolipídios e tamanhos de coorte que fornecem poder estatístico (0,8), usaremos projetos de caso-controle estratificados por gravidade (N = 480) e de comparação de casos (N = 250) específicos para a raça para entender os mecanismos metabólicos regulados geneticamente que causam deficiência de surfactante interrompendo a expressão ou alterando o processamento das proteínas surfactantes B ou C ou interrompendo a composição fosfolipídica do surfactante em recém-nascidos humanos. A melhor compreensão da regulação genética da deficiência de surfactante irá sugerir novas estratégias de diagnóstico para identificar e categorizar bebês de alto risco e estratégias terapêuticas que visam etapas discretas no metabolismo pulmonar do surfactante para melhorar os resultados de bebês com síndrome do desconforto respiratório neonatal.