Stråleterapi og Durvalumab, med eller uten tremelimumab, hos pasienter med blærekreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Lokalt avansert (cT3 eller cT4) eller metastatisk (N+ eller M+) urotelial blærekreft. Blandede histologier med dominerende urotelmønster er tillatt
3. Hvis metastatisk sykdom er tilstede, må pasienter ha en intakt, symptomatisk blæresvulst, egnet for palliativ RT til blæren.
4. Målbar metastatisk sykdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier. Pasienter med metastatisk sykdom må derfor ha minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som minst 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha en kort akse større enn eller lik 15 mm ) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger i henhold til RECIST v1.1-retningslinjene.
5. Alder over eller lik 18 år ved studiestart
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
7. Forventet levealder på minst 12 uker
8. Pasienter med ikke-metastatisk blærekreft må ikke være kvalifisert for cystektomi etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

9. Pasienter må ikke være kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi. Årsaken til at cisplatin ikke er kvalifisert må dokumenteres. Cisplatin-uegnethet er definert som å oppfylle 1 av følgende kriterier:

   • Kreatininclearance (beregnet eller målt) mindre enn 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad større enn eller lik 2 audiometrisk hørselstap
   • CTCAE grad 2 eller høyere perifer nevropati
   • New York Heart Association klasse III hjertesvikt
   • Eventuelle andre kriterier som etterforskeren anser for å gjøre pasienten uegnet for cisplatinbasert kjemoterapi.
10. Forsøkspersonene må samtykke til å gi en arkivert tumorprøve innen 12 måneder før studiestart (dvs. fra forsøkspersonen har underskrevet samtykke til å delta i studien) for immunologisk karakterisering. Hvis ikke tilgjengelig, bør forsøkspersonene ha minst 1 lesjon som kan biopsi og samtykke til å gi en ny biopsi før behandling. Tumorlesjoner brukt til biopsi bør ikke være lesjoner som brukes som mållesjoner. Ytterligere arkivvev fra mer enn 12 måneder før studiestart er også forespurt, hvis tilgjengelig, for å støtte utforskende analyser.

11. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,5 x 109/L (større enn 1500 per mm3)
    • Blodplateantall større enn eller lik 100 x 109/L (større enn 100 000 per mm3)
    • Serumbilirubin mindre enn eller lik 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). [Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være mindre enn eller lik 5x ULN.
    • Serumkreatinin CL større enn 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance. Serumkreatinmåling er den foretrukne målingen for å bestemme kreatininclearance.

    Menn:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vekt (kg) x (140 - Alder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

    Kvinner:

    Kreatinin CL (mL/min) = 0,85 x [Vekt (kg) x (140 - Alder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

12. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: Minst 60 år og ingen menstruasjon i minst 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen. eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner over eller lik 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for mer enn 1 år siden, hatt kjemoterapi -indusert menopause med siste menstruasjon for mer enn 1 år siden, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagt besøk og undersøkelser og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. ECOG PS 2 eller høyere
2. Urotelkreft kun i øvre eller kun urinrør
3. Tidligere cystektomi eller definitiv RT til blæren.
4. Tidligere systemisk kjemoterapi for blærekreft
5. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Sjogrens syndrom, multipel sykdom. vaskulitt eller glomerulonefritt

6. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​graverende ' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Personer med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopecia, Hashimoto-syndrom, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
   • Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på en stabil dose thyreoideaerstatningshormon er ikke ekskludert.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil dose insulin er ikke ekskludert.
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi er ikke utelukket
   • Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter samråd med studielegen.

7. Pasienter med HIV, aktiv hepatitt B (HBV) eller aktiv hepatitt C (HCV)

   • Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon, definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (HBc Ab) og fravær av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er kvalifisert. HBV-DNA må innhentes hos disse pasientene før dag 1 av behandlingen, men påvisning av HBV-DNA hos disse pasientene vil ikke utelukke studiedeltakelse.
   • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
8. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
9. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
10. Tidligere IP-oppgave i denne studien
11. Nåværende påmelding/deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
12. Tidligere eksponering for immunmediert terapi, inkludert, men ikke begrenset til, durvalumab, tremelimumab, andre anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 antistoffer og terapeutiske antikreftvaksiner. Tidligere BCG eller intravestikal immunterapi (dvs. interferon) er ikke en utelukkelse for studiedeltakelse.
13. Tidligere strålebehandling til magen eller bekkenet.
14. Enhver samtidig systemisk kjemoterapi, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (dvs. hormonell erstatningsterapi) er akseptabelt.
15. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk at biopsi og TURBT av primærtumoren er akseptabelt.

16. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom i minst 5 år før den første dosen av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ. (Valgfrie kriterier som er avhengig av pasientpopulasjonen som undersøkes.)
    • Pasienter med tilfeldig funn av prostatakreft i tidlig stadium vil ikke være kvalifisert.
17. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) større enn eller lik 470 ms beregnet. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter som oppdages krever tredobbelt EKG-resultater og et gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) større enn eller lik 470 ms beregnet fra 3 EKG-er).
18. Nåværende eller tidligere bruk av immundempende medisiner innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende kortikosteroider.
19. Anamnese med primær immunsvikt
20. Historie om allogen organtransplantasjon
21. Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer
22. Anamnese med overfølsomhet for kombinasjonen
23. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
24. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis).
25. Historie med leptomeningeal karsinomatose
26. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab
27. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
28. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre pasientens tilstand er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser) og uten steroider i minst 14 dager før start av studiebehandling. Etter strålebehandling og/eller operasjon bør pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening ha MR (foretrukket)/CT, fortrinnsvis med IV-kontrast.
29. Personer med ukontrollerte anfall.
30. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst