Radioterapia e durvalumab, con o senza tremelimumab, in pazienti con carcinoma della vescica

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Cancro della vescica uroteliale localmente avanzato (cT3 o cT4) o metastatico (N+ o M+). Sono ammesse istologie miste con pattern uroteliale predominante
3. Se è presente una malattia metastatica, i pazienti devono avere un tumore della vescica intatto e sintomatico, appropriato per RT palliativa alla vescica.
4. Malattia metastatica misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Pertanto, i pazienti con malattia metastatica devono avere almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come almeno 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un asse corto maggiore o uguale a 15 mm ) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST v1.1.
5. Età maggiore o uguale a 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. I pazienti con carcinoma della vescica non metastatico non devono essere idonei per la cistectomia secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

9. I pazienti non devono essere idonei alla chemioterapia a base di cisplatino. Il motivo dell'inammissibilità al cisplatino deve essere documentato. L'inammissibilità al cisplatino è definita come il rispetto di 1 dei seguenti criteri:

   • Clearance della creatinina (calcolata o misurata) inferiore a 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado maggiore o uguale a 2 ipoacusia audiometrica
   • Neuropatia periferica di grado 2 CTCAE o superiore
   • Insufficienza cardiaca di classe III della New York Heart Association
   • Qualsiasi altro criterio ritenuto dallo sperimentatore per rendere il paziente non idoneo alla chemioterapia a base di cisplatino.
10. I soggetti devono acconsentire a fornire un campione di tumore archiviato entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio (ovvero, dal soggetto che firma il consenso a partecipare allo studio) per la caratterizzazione immunologica. Se non disponibile, i soggetti devono avere almeno 1 lesione suscettibile di biopsia e il consenso a fornire una biopsia fresca prima del trattamento. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni target. È inoltre richiesto, se disponibile, tessuto d'archivio aggiuntivo da oltre 12 mesi prima dell'ingresso nello studio per supportare le analisi esplorative.

11. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 109/L (maggiore di 1500 per mm3)
    • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 109/L (maggiore di 100.000 per mm3)
    • Bilirubina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN). [Ciò non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere inferiore o uguale a 5 volte l'ULN.
    • CL creatinina sierica superiore a 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina. La misurazione della creatinina sierica è la misurazione preferita per determinare la clearance della creatinina.

    Maschi:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)]

    Femmine:

    Creatinina CL (mL/min) = 0,85 x [Peso (kg) x (140 - Età)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)]

12. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: almeno 60 anni e assenza di mestruazioni da almeno 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età superiore o uguale a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni più di 1 anno fa, hanno avuto chemioterapia -menopausa indotta con ultime mestruazioni più di 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, la visita programmata, gli esami e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. ECOG PS 2 o superiore
2. Cancro uroteliale solo del tratto superiore o solo uretrale
3. Precedente cistectomia o RT definitiva alla vescica.
4. Precedente chemioterapia sistemica per cancro alla vescica
5. Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite

6. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. ' malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Non sono esclusi i soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, sindrome di Hashimoto, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
   • Non sono esclusi i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
   • Non sono esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile di regime insulinico.
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica non è esclusa
   • I pazienti senza malattia autoimmune attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi previa consultazione con il medico dello studio.

7. Pazienti con HIV, epatite B attiva (HBV) o epatite C attiva (HCV)

   • Sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta, definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBc Ab) e assenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del giorno 1 della terapia, ma il rilevamento dell'HBV DNA in questi pazienti non escluderà la partecipazione allo studio.
   • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
8. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
9. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
10. Precedente assegnazione IP nel presente studio
11. Iscrizione/partecipazione attuale a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
12. Precedente esposizione a terapia immuno-mediata, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, durvalumab, tremelimumab, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 e vaccini terapeutici antitumorali. Una precedente terapia immunitaria con BCG o intravesticale (es. interferone) non è un'esclusione dalla partecipazione allo studio.
13. Precedente radioterapia all'addome o al bacino.
14. Qualsiasi chemioterapia sistemica concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. Uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
15. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Notare che la biopsia e la TURBT del tumore primario sono accettabili.

16. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota per almeno 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ. (Criteri facoltativi che dipendono dalla popolazione di pazienti in esame.)
    • I pazienti con riscontro accidentale di cancro alla prostata in stadio iniziale non saranno ammissibili.
17. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) maggiore o uguale a 470 ms calcolati. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata richiede risultati ECG triplicati e un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) maggiore o uguale a 470 ms calcolata da 3 ECG).
18. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
19. Storia di immunodeficienza primaria
20. Storia del trapianto d'organo allogenico
21. Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
22. Storia di ipersensibilità alla combinazione
23. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
24. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale).
25. Storia di carcinomatosi leptomeningea
26. Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab
27. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
28. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che le condizioni del paziente non siano stabili (asintomatiche, nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti) e senza steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico, i pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a RM (preferibilmente)/TC, preferibilmente con mezzo di contrasto EV.
29. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
30. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo