Strahlentherapie und Durvalumab, mit oder ohne Tremelimumab, bei Patienten mit Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Lokal fortgeschrittener (cT3 oder cT4) oder metastasierter (N+ oder M+) Urothelblasenkrebs. Gemischte Histologien mit vorherrschendem Urothelmuster sind zulässig
3. Wenn eine metastatische Erkrankung vorliegt, müssen die Patienten einen intakten, symptomatischen Blasentumor haben, der für eine palliative Bestrahlung der Blase geeignet ist.
4. Messbare Metastasierung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1. Daher müssen Patienten mit metastasierter Erkrankung mindestens 1 Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von mindestens 10 mm genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von mindestens 15 mm haben müssen ) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für eine genaue Wiederholungsmessung gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien geeignet ist.
5. Alter größer oder gleich 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
8. Patienten mit nicht metastasiertem Blasenkrebs dürfen nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht für eine Zystektomie in Frage kommen.

9. Die Patienten müssen für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet sein. Der Grund für die Nichteignung von Cisplatin muss dokumentiert werden. Cisplatin ist nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

   • Kreatinin-Clearance (berechnet oder gemessen) weniger als 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad größer oder gleich 2 audiometrischer Hörverlust
   • CTCAE Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
   • Herzinsuffizienz Klasse III der New York Heart Association
   • Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet machen.
10. Die Probanden müssen einwilligen, eine archivierte Tumorprobe innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt (dh ab Unterzeichnung der Einwilligung des Probanden zur Teilnahme an der Studie) zur immunologischen Charakterisierung bereitzustellen. Falls nicht verfügbar, sollten die Probanden mindestens 1 Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, und zustimmen, vor der Behandlung eine frische Biopsie durchzuführen. Tumorläsionen, die für die Biopsie verwendet werden, sollten keine Läsionen sein, die als Zielläsionen verwendet werden. Zusätzliches Archivgewebe von mehr als 12 Monaten vor Studieneintritt wird ebenfalls angefordert, falls verfügbar, um explorative Analysen zu unterstützen.

11. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 109/L (größer als 1500 pro mm3)
    • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 109/l (größer als 100.000 pro mm3)
    • Serumbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN). [Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss er kleiner oder gleich dem 5-fachen ULN sein.
    • Serum-Kreatinin-CL größer als 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Die Serum-Kreatin-Messung ist die bevorzugte Messung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

    Männchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 – Alter)] / [72 x Serumkreatinin (mg/dl)]

    Weibchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = 0,85 x [Gewicht (kg) x (140 – Alter)] / [72 x Serumkreatinin (mg/dl)]

12. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: Mindestens 60 Jahre alt und seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    • Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor mehr als 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie hatten -induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor mehr als 1 Jahr oder chirurgische Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und des geplanten Besuchs sowie der Untersuchungen und Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. ECOG PS 2 oder höher
2. Urothelkarzinom nur der oberen Harnwege oder nur der Harnröhre
3. Vorherige Zystektomie oder endgültige Bestrahlung der Blase.
4. Vorherige systemische Chemotherapie bei Blasenkrebs
5. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

6. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Graves '-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb der letzten 2 Jahre) keiner systemischen Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen.
   • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulindosis sind nicht ausgeschlossen.
   • Alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, sind nicht ausgeschlossen
   • Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

7. Patienten mit HIV, aktiver Hepatitis B (HBV) oder aktiver Hepatitis C (HCV)

   • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion, definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBc-Ab) und Abwesenheit von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), sind teilnahmeberechtigt. HBV-DNA muss bei diesen Patienten vor Tag 1 der Therapie gewonnen werden, aber der Nachweis von HBV-DNA bei diesen Patienten schließt die Teilnahme an der Studie nicht aus.
   • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
8. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
9. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
10. Frühere IP-Zuweisung in der vorliegenden Studie
11. Aktuelle Einschreibung/Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
12. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Durvalumab, Tremelimumab, andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper und therapeutische Impfstoffe gegen Krebs. Eine vorherige BCG- oder intravesikale Immuntherapie (z. B. Interferon) ist kein Ausschluss von der Studienteilnahme.
13. Vorherige Strahlentherapie des Abdomens oder Beckens.
14. Jede gleichzeitige systemische Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (d. h. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
15. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Beachten Sie, dass Biopsie und TURBT des Primärtumors akzeptabel sind.

16. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mindestens 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ. (Optionale Kriterien, die von der untersuchten Patientenpopulation abhängen.)
    • Patienten, bei denen zufällig Prostatakrebs im Frühstadium festgestellt wird, sind nicht teilnahmeberechtigt.
17. QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF), größer oder gleich 470 ms berechnet. Alle festgestellten klinisch signifikanten Anomalien erfordern dreifache EKG-Ergebnisse und ein mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) größer oder gleich 470 ms, berechnet aus 3 EKGs).
18. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
19. Geschichte der primären Immunschwäche
20. Geschichte der allogenen Organtransplantation
21. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil
22. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Kombination
23. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
24. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst).
25. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
26. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab
27. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
28. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Zustand des Patienten ist stabil (asymptomatisch, kein Hinweis auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen) und hat mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide mehr erhalten. Nach Strahlentherapie und/oder Operation sollte bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening ein MRT (bevorzugt)/CT, vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel, durchgeführt werden.
29. Personen mit unkontrollierten Anfällen.
30. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist