Radioterapia i durwalumab, z tremelimumabem lub bez, u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Miejscowo zaawansowany (cT3 lub cT4) lub przerzutowy (N+ lub M+) urotelialny rak pęcherza moczowego. Dozwolone są mieszane histologie z dominującym wzorem urotelialnym
3. W przypadku obecności przerzutów u pacjentów musi występować nienaruszony, objawowy guz pęcherza moczowego, odpowiedni do paliatywnej RT pęcherza moczowego.
4. Mierzalna choroba przerzutowa zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. W związku z tym pacjenci z chorobą przerzutową muszą mieć co najmniej 1 zmianę, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako co najmniej 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś większą lub równą 15 mm ) z tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnego powtarzanego pomiaru zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1.
5. Wiek większy lub równy 18 lat w momencie rozpoczęcia studiów
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
8. W opinii prowadzącego badanie pacjenci z rakiem pęcherza moczowego bez przerzutów nie mogą kwalifikować się do cystektomii.

9. Pacjenci muszą nie kwalifikować się do chemioterapii opartej na cisplatynie. Powód niekwalifikowalności cisplatyny musi być udokumentowany. Brak kwalifikacji do cisplatyny definiuje się jako spełnienie 1 z następujących kryteriów:

   • Klirens kreatyniny (obliczony lub zmierzony) mniejszy niż 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Stopień większy lub równy 2 audiometryczny ubytek słuchu
   • Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego wg CTCAE
   • Niewydolność serca klasy III według New York Heart Association
   • Wszelkie inne kryteria uznane przez badacza za niekwalifikujące pacjenta do chemioterapii opartej na cisplatynie.
10. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na dostarczenie zarchiwizowanej próbki guza w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania (tj. od osoby podpisującej zgodę na udział w badaniu) w celu scharakteryzowania immunologicznego. Jeśli nie są dostępne, pacjenci powinni mieć co najmniej 1 zmianę nadającą się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie świeżej biopsji przed leczeniem. Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe. Jeśli są dostępne, wymagana jest również dodatkowa tkanka archiwalna sprzed 12 miesięcy przed włączeniem do badania w celu wsparcia analiz eksploracyjnych.

11. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,5 x 109/l (powyżej 1500 na mm3)
    • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 x 109/l (więcej niż 100 000 na mm3)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce. [Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem].
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) mniejszy lub równy 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być mniejszy lub równy 5 x GGN.
    • CL kreatyniny w surowicy większy niż 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny. Pomiar stężenia kreatyny w surowicy jest preferowanym pomiarem do określenia klirensu kreatyniny.

    Mężczyźni:

    Cl kreatyniny (ml/min) = [waga (kg) x (140 - wiek)] / [72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)]

    kobiety:

    Cl kreatyniny (ml/min) = 0,85 x [waga (kg) x (140 - wiek)] / [72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)]

12. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: mieć co najmniej 60 lat i nie miesiączkować przez co najmniej 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat byłyby uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku co najmniej 50 lat byłyby uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką ponad rok temu, miały chemioterapię -wywołana menopauza z ostatnią miesiączką ponad rok temu lub poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów lub histerektomia).
13. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. ECOG PS 2 lub wyższy
2. Rak urotelialny obejmujący tylko górne drogi lub cewkę moczową
3. Wcześniejsza cystektomia lub ostateczna RT pęcherza moczowego.
4. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia raka pęcherza moczowego
5. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

6. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa-Basedowa choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Nie wyklucza się osób z atopią lub astmą wieku dziecięcego, bielactwem, łysieniem, zespołem Hashimoto, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, nie są wykluczeni.
   • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stałą dawkę insuliny nie są wykluczeni.
   • Nie wyklucza się żadnych przewlekłych chorób skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

7. Pacjenci z HIV, czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV)

   • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc Ab) i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). U tych pacjentów należy uzyskać DNA HBV przed 1. dniem terapii, ale wykrycie DNA HBV u tych pacjentów nie wyklucza udziału w badaniu.
   • Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
8. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
9. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
10. Poprzednie przypisanie adresu IP w niniejszym badaniu
11. Bieżąca rejestracja/uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
12. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym między innymi durwalumab, tremelimumab, inne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 oraz terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe. Wcześniejsza BCG lub dopęcherzowa terapia immunologiczna (tj. interferonem) nie wyklucza udziału w badaniu.
13. Wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej lub miednicy.
14. Jakakolwiek jednoczesna ogólnoustrojowa chemioterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (tj. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalna.
15. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: biopsja i TURBT guza pierwotnego są dopuszczalne.

16. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby przez co najmniej 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ. (Opcjonalne kryteria zależne od badanej populacji pacjentów).
    • Pacjenci, u których przypadkowo wykryto raka prostaty we wczesnym stadium, nie kwalifikują się.
17. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) większy lub równy 470 ms obliczony. Wszelkie wykryte istotne klinicznie nieprawidłowości wymagają wykonania trzech powtórzeń EKG i średniego odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) większego lub równego 470 ms obliczonego na podstawie 3 EKG).
18. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
19. Historia pierwotnego niedoboru odporności
20. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
21. Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
22. Historia nadwrażliwości na połączenie
23. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody
24. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
25. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
26. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu
27. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
28. Przerzuty do mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy, brak oznak nowych lub pojawiających się przerzutów do mózgu) i nie stosuje się sterydów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Po radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznym u pacjentów z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego należy wykonać MRI (preferowane)/TK, najlepiej z kontrastem dożylnym.
29. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
30. pacjentki w ciąży lub karmiące piersią oraz mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia skojarzonego durwalumabem z tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki monoterapii durwalumabem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy