Studie av Roflumilast i kombinasjon med standard kjemoterapi for høyrisiko diffust storcellet B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner 18 år eller eldre.
• Patologisk påvist diffust stort B-celle lymfom.
• Ingen tidligere systemisk behandling for lymfom.
• NCCN-IPI risikoscore på 2 eller høyere.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
• Forventet levealder på ≥3 måneder.
• Ann Arbor trinn II-IV
• Målbar sykdom, som betyr minst 1 lymfeknute eller annen lymfomatøs lesjon med en lang akse på ≥1,5 cm ved CT-avbildning, og minst én FDG-avid lesjon ved FDG-PET-skanning.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på minst 45 % ved enten ekkokardiografi eller radionukleotidangiografi.
• Evne til å svelge orale tabletter uten problemer.
• Alle forsøkspersoner med bevart reproduksjonspotensial må samtykke i å praktisere avholdenhet eller bruke prevensjonstiltak under behandlingens varighet og i 4 uker etter siste dosering. Alle mannlige forsøkspersoner anses å ha reproduksjonspotensial. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial er de som: 1) ikke er minst 50 år gamle og ikke har menstruasjon i 24 påfølgende måneder; eller 2) ikke har blitt gjort kirurgisk sterile (etter å ha gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi). Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin ([hCG]) innen 7 dager etter første dag med legemiddeldosering.
• Oppfyll følgende kliniske laboratoriekrav: - Kreatininclearance ≥30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel; - Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre indirekte bilirubin er forhøyet på grunn av Gilberts syndrom eller hemolyse); - AST og ALT≤ 3 × ULN; - Blodplateantall ≥ 50 000/μL, med eller uten transfusjonsstøtte; - ANC ≥ 1000/μL, med eller uten støtte for kronisk granulocyttvekstfaktor; - Hemoglobin ≥8 g/dL, med eller uten transfusjonsstøtte.

Ekskluderingskriterier:

• Allergi eller intoleranse mot roflumilast.
• Enhver aktiv malignitet bortsett fra DLBCL
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon innen 12 måneder etter screeningsdato.
• Tidligere autolog stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter screeningsdato.
• Immunterapi, kjemoterapi, strålebehandling eller forsøksbehandling innen 6 måneder før legemiddeldosering.
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av lymfom, inkludert ubehandlet symptomatisk epidural sykdom
• Aktiv ukontrollert infeksjon.
• Klinisk dokumentert historie med alvorlig depresjon og/eller selvmordstanker eller -adferd.
• Ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til: symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV hjertesvikt), ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi og psykiatrisk sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk og/eller stentplassering innen 6 måneder før studiemedisinsdosering.
• Anamnese med annen aktiv kreft innen 2 år før studiemedisinsdosering, unntatt tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, livmorhalskreft in situ eller annet tilstrekkelig behandlet in situ karsinom.
• Anamnese med større kirurgi innen 3 uker eller mindre kirurgi innen 1 uke etter administrering av roflumilast. Større kirurgi inkluderer for eksempel enhver åpen eller laparoskopisk inntreden i et kroppshulrom, eller operativ reparasjon av brudd; mindre kirurgi inkluderer for eksempel åpen kirurgisk biopsi av palpabel/overfladisk lymfeknute, eller plassering av vaskulær tilgangsanordning.
• Annen medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller organdysfunksjon, som etter etterforskerens mening enten ville kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemiddelet.
• Korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse (definert som en QTc >450 ms for menn og >470 ms for kvinner [Fridericias korreksjon]) eller andre klinisk signifikante EKG-avvik som vurderes av utrederen.
• Pasienter som er kjent for å være HIV-positive må ikke ha multiresistent HIV-infeksjon, CD4-tall < 150/μl eller andre samtidige AIDS-definerende tilstander. Serologisk screening for HIV er nødvendig innen 6 måneder før studieregistrering.
• Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA), med mindre både AST og ALT≤1,25 x ULN og det ikke er kjent historie med kronisk aktiv hepatitt. Serologisk screening for hepatitt B- og C-testing er nødvendig innen 6 måneder før studieregistrering.
• Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, som definert av en Child-Pugh-klasse B eller C.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Gjeldende bruk av noen av følgende medisiner: boceprevir, karbamazepin, ciprofloksacin, kobicistat, konivaptan, enzalutamid, fluvoksamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotane, fenytoin, posakonazol, rifampin, ritonavir, St. John's Wort, St. John's Wor.
• Nåværende bruk av ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) inkludert efavirenz, rilpivirin, etravirin, delavirdin, nevirapin og lersivirin.