Estudio de roflumilast en combinación con quimioterapia estándar para el linfoma difuso de células B grandes de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres mayores de 18 años.
• Linfoma difuso de células B grandes comprobado patológicamente.
• Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma.
• Puntaje de riesgo NCCN-IPI de 2 o más.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Esperanza de vida de ≥3 meses.
• Ann Arbor etapa II-IV
• Enfermedad medible, lo que significa al menos 1 ganglio linfático u otra lesión linfomatosa con un eje largo de ≥1,5 cm por imagen de TC, y al menos una lesión ávida de FDG por exploración FDG-PET.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos el 45% mediante ecocardiografía o angiografía con radionucleótidos.
• Habilidad para tragar tabletas orales sin dificultad.
• Todos los sujetos con potencial reproductivo preservado deben aceptar practicar la abstinencia o emplear medidas anticonceptivas durante la duración del tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la dosis final. Se considera que todos los sujetos masculinos tienen potencial reproductivo. Sujetos femeninos con potencial reproductivo son aquellos que: 1) no tienen por lo menos 50 años de edad y no tienen menstruación durante 24 meses consecutivos; o 2) no se han esterilizado quirúrgicamente (habiéndose sometido a histerectomía y/o salpingooforectomía bilateral). Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana ([hCG]) dentro de los 7 días posteriores al primer día de administración de la dosis del fármaco.
• Cumplir con los siguientes requisitos de laboratorio clínico: - Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault; - Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN) (a menos que la bilirrubina indirecta esté elevada debido al síndrome de Gilbert o hemólisis); - AST y ALT≤ 3 × LSN; - Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL, con o sin soporte transfusional; - ANC ≥ 1000/μL, con o sin apoyo crónico del factor de crecimiento de granulocitos; - Hemoglobina ≥8 g/dL, con o sin soporte transfusional.

Criterio de exclusión:

• Alergia o intolerancia a roflumilast.
• Cualquier malignidad activa que no sea DLBCL
• Trasplante alogénico previo de médula ósea dentro de los 12 meses posteriores a la fecha de selección.
• Trasplante autólogo previo de células madre dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de selección.
• Inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o terapia de investigación dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación del fármaco.
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluida la enfermedad epidural sintomática no tratada
• Infección activa no controlada.
• Antecedentes clínicamente documentados de depresión severa y/o pensamientos o comportamientos suicidas.
• Enfermedad no controlada que incluye, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada y enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria y/o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la dosificación del fármaco del estudio.
• Antecedentes de otro cáncer activo dentro de los 2 años anteriores a la dosificación del fármaco del estudio, excluyendo el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente.
• Antecedentes de cirugía mayor dentro de las 3 semanas o cirugía menor dentro de la semana posterior a la administración de roflumilast. La cirugía mayor incluye, por ejemplo, cualquier entrada abierta o laparoscópica en una cavidad corporal, o reparación quirúrgica de una fractura; la cirugía menor incluye, por ejemplo, la biopsia quirúrgica abierta de un ganglio linfático palpable/superficial, o la colocación de un dispositivo de acceso vascular.
• Otra enfermedad médica o psiquiátrica o disfunción orgánica que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación de la seguridad del agente del estudio.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) (definido como un QTc >450 ms para los hombres y >470 ms para las mujeres [corrección de Fridericia]) u otras anomalías ECG clínicamente significativas evaluadas por el investigador.
• Los pacientes que se sabe que son VIH positivos no deben tener una infección por VIH resistente a múltiples fármacos, recuentos de CD4 < 150/μl u otras condiciones definitorias de SIDA concurrentes. Se requiere un examen serológico para el VIH dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes positivos para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC), a menos que tanto AST como ALT≤1.25 x ULN y no haya antecedentes conocidos de hepatitis crónica activa. Se requiere un examen serológico para las pruebas de hepatitis B y C dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, definida por una clase B o C de Child-Pugh.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Uso actual de cualquiera de los siguientes medicamentos: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistat, conivaptán, enzalutamida, fluvoxamina, itraconazol, ketoconazol, mitotano, fenitoína, posaconazol, rifampicina, ritonavir, hierba de San Juan, telaprevir, voriconazol o zafirlukast.
• Uso actual de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), incluidos efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina y lersivirina.