Rituximab ved aktiv ulcerøs kolitt

HVA ER PROBLEMET SOM SKAL LØSES?

Mangel på effektiv kur for ulcerøs kolitt.

HVA ER HYPOTESEN SOM SKAL TESTES?

At rituximab kan være effektivt ved aktiv ulcerøs kolitt.

HVORFOR ER EN PRØVE NÅ?

Rituximab har blitt brukt til å behandle mer enn 300 000 pasienter med B-lymfocytt-maligniteter og har vist seg å ha en utmerket sikkerhetsjournal [6-8]. Publiserte pilotstudier har vist utmerkede resultater med rituximab hos pasienter med autoimmune sykdommer som immunmediert trombocytopeni, Wegeners granulomatose, kuldeagglutininsykdom, myasthenia gravis, revmatoid artritt og SLE [11-17]. Sammen med økende bevis for å støtte en patogen rolle for pANCA assosiert med ulcerøs kolitt, er en studie av rituximab ved ulcerøs kolitt betimelig. Dessuten har det eneste signifikante fremskrittet i behandlingen av ulcerøs kolitt de siste årene vært introduksjonen av ciklosporin som sannsynligvis halverer kolektomifrekvensen [18,19], men med risiko for betydelige bivirkninger og med en legemiddelrelatert dødelighet som er estimert på 2 %.

ER EN SYSTEMATISK GJENNOMGANG UTFØRT OG HVA BLEV FUNNENE?

Et Medline-søk etter "rituximab og ulcerøs kolitt" ga ingen svar. Det har vært en nylig rapport om bruk hos en enkelt pasient med ileokolonisk Crohns sykdom som også hadde immunmediert trombocytopeni [20]. Trombocytopenien ble bedre, men Crohns sykdom ble det ikke. Det kan imidlertid hevdes at det er lite eller ingen bevis for autoimmunitet ved Crohns sykdom, som i mange tilfeller ser ut til å skyldes en defekt i fagocyttfunksjon, f.eks. i forbindelse med den nylig beskrevne genetiske endringen NOD2/CARD15.

2.5 HVORDAN VIL RESULTATENE AV DENNE PRØVINGEN BLI BRUKT? Denne studien vil fastslå om rituximab er effektivt for å oppnå remisjon hos pasienter med ulcerøs kolitt som ikke responderer på konvensjonell behandling med kortikosteroider. Fordi det ikke er noen bakgrunnsbevis for dens effektivitet, vil den første studien være en liten tosenterstudie med placebo-blinding. Hvis resultatet av denne studien er lovende, vil disse bli brukt som pilotdata for effektberegninger for en større multisenterstudie.

3.1 HVA ER DEN FORESLÅTE PRØVEDESIGNEN? En "placebo-blind" studie med 16 pasienter som fikk rituximab og 6 pasienter som fikk placebo (0,9 % saltvann).

3.2 HVA ER DE PLANLAGTE PRØVEINTERVENSJONER? Pasienter vil motta enten (i) rituximab 1 g i 500 ml 0,9 % saltvann infundert i en perifer vene over fire timer (se vedlagte infusjonsskjema), eller (ii) 500 ml 0,9 % saltvann infundert i en perifer vene over to timer som placebo. Dette regimet vil bli gjentatt en gang etter 2 uker. Denne protokollen er basert på doseringsregimet som viste seg å være mest effektivt for revmatoid artritt. Alle pasienter vil også få paracetamol 1 g oralt og klorfeniramin (Piriton) 10 mg intravenøst ​​rett før hver Rituximab/placebo-infusjon.

Alle pasienter vil fortsette å motta oral prednisolon 40 mg/dag i 2 uker, deretter 30 mg i to uker, deretter 20 mg/dag i to uker, og deretter redusere med 5 mg/dag hver 7. dag til prednisolon er fri.

3.3 HVA ER FORESLÅTT VARIGHET PÅ BEHANDLINGSPERIODEN? To behandlinger med to ukers mellomrom.

3.4 HVA ER DE FORESLÅTE INKLUSJONS-/EXKLUSJONSKRITERIER? se tidligere

3.5 HVA ER DE FORESLÅTE RESULTATTILTAK? se tidligere 3.6 VIL HELSETJENESTEFORSKNINGSSPØRSMÅL BLI LØST? Ikke relevant 3.7 HVA ER FORESLÅTT FREKVENS/VARIGHET FOR OPPFØLGING? Pasienter vil bli vurdert etter én, to og fire, åtte, tolv og tjuefire uker. Pasientene vil deretter bli overvåket i rutinemessig oppfølging av gastroenterologisk klinikk.

3.8 HVORDAN VIL RESULTATMÅLENE MÅLES VED OPPFØLGING? Pasienter vil fylle ut en daglig dagbok med detaljer om tarmfrekvens, tilstedeværelse av blod i avføringen, enhver endring i medisinsk behandling og eventuelle nye eller forverrede symptomer. Spørreskjemaet for IBD-livskvalitet fylles ut ved baseline og i uke 4 og 12.

Pasienter vil også ha et dagbokkort for å registrere detaljene om eventuelle andre symptomer notert under forsøket for å vurdere bivirkninger av prøvebehandlingen.

3.9 HVA ER DE FORESLÅTE PRAKTISKE ORDNINGENE FOR TILDELING AV PASIENTER TIL PRØVEGRUPPER? Randomisering vil bli tildelt i blokker på fem av apotekavdelingen på sykehuset.

3.10 HVA ER DE FORESLÅTTE METODENE FOR Å BESKYTTE MOT ANDRE KILDER TIL BIAS? Kontroller (kun kjent for apotekavdelingen) vil motta en placebo saltvannsinfusjon.

3.11 HVA ER FORESLÅTT PRØVESTØRRELSE? En "placebo-blind" studie med 16 pasienter som fikk rituximab og 8 pasienter som fikk placebo (0,9 % saltvann). Dette vil gi 80 % kraft for å ekskludere en 80 % remisjonsrate med aktiv behandling sammenlignet med en antatt 25 % placeborespons.

3.12 HVA ER DEN PLANLAGTE REKRUTTERINGSNATTEN? 1-2 pasienter per måned 3.13 ER DET SANNSYNLIG FOR NOEN PROBLEMER MED OVERHOLDELSE? Nei.

3.14 HVA ER DEN SANNSYNLIGE TAPSENS FOR Å FØLGE OPP? 100 % oppfølging bør være oppnåelig. 3.15 HVOR MANGE SENTRA VIL VÆRE INNVULERT? To 3.16 HVA ER DEN FORESLÅTE TYPE ANALYSE? Formell hypotesetesting av primærutfallet vil bli sammenlignet med kjikvadrattest.

Wilcoxon signerte rangeringstest vil bli brukt for sammenligninger mot baseline for endringer i sekundære kvantitative endepunkter.

3.17 HVA ER DEN FORESLÅTE ANALYSEFREKVENSEN? Kun en gang ved ferdigstillelse. 3.18 ER DET PLANLAGTE UNDERGRUPPEANALYSER? Undergruppeanalyse kan utføres i henhold til pANCA-status.

3.19 HVA ER DEN EStimerte FORSKNINGSKOSTNADEN FOR PRØVINGEN? Kostnader for terapi pluss £800 apotekavgift pluss £2200 til etikkinnlevering/ forskningssykepleiertid/kostnad for pANCA-analyser som skal gis som et ubegrenset utdanningsstipend fra Roche UK.

3.20 ER DET EN NHS-SERVICESUPPORTKOSTNAD FOR DENNE PRØVEVERNINGEN, OG HVIS JA, HVA ER DEN EStimerte KOSTNADEN? Den eneste NHS-kostnaden vil være beskjeden, og involverer bare rutinetesting av full blodtelling og SMAC, som er gjeldende praksis for overvåking av pasienter med tilbakefall av inflammatorisk tarmsykdom.