- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT00266227
En studie av gjenbehandling med rituximab hos pasienter med revmatoid artritt som mottar bakgrunnsmetotreksat (SUNRISE)
20. september 2013 oppdatert av: Genentech, Inc.
En fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie av gjenbehandling med rituximab hos pasienter med revmatoid artritt som mottar bakgrunnsmetotreksat
Dette er en fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie som evaluerer effekten av gjenbehandling med rituximab hos personer med aktiv revmatoid artritt (RA) som får metotreksat (MTX).
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
559
Fase
- Fase 3
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 80 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Signert skjema for informert samtykke
- Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen
- Alder 18-80 år
- Diagnose av RA i minst 6 måneder
- Får behandling for RA poliklinisk
- Dokumentert moderat til alvorlig aktiv RA-aktivitet ved screening og dag 1
- Dokumentert utilstrekkelig respons på tidligere eller nåværende behandling med ett eller flere av følgende: etanercept, infliximab og/eller adalimumab på grunn av toksisitet eller utilstrekkelig effekt
- Bruk av MTX 10-25 mg/uke i ≥ 12 uker før dag 1 ved en stabil dose i ≥ 4 uker
- Vilje til å motta oral folsyre
- Hvis du tar et bakgrunnskortikosteroid, må bruk av kortikosteroidet være i en stabil dose i løpet av de 4 ukene før dag 1
- Bruk av ett NSAID er tillatt dersom dosen er stabil i ≥ 2 uker før dag 1
- For menn og kvinner med reproduktivt potensial, vilje til å bruke pålitelig prevensjon i ≥ 30 dager før dag 1 og for studievarigheten eller varigheten som forsøkspersonens perifere CD19 B-celler er utarmet, avhengig av hva som er lengst
Ekskluderingskriterier:
- Reumatisk autoimmun sykdom annen enn RA eller signifikant systemisk involvering sekundært til RA; Sekundært Sjøgrens syndrom med RA er tillatt.
- Anamnese med eller nåværende inflammatorisk leddsykdom annet enn RA eller annen systemisk revmatisk lidelse (f.eks. systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, sklerodermi, inflammatorisk myopati eller overlappingssyndrom)
- Anamnese med dyprom/vevsinfeksjon innen 52 uker før dag 1
- Diagnose av juvenil idiopatisk artritt (JIA), juvenil revmatoid artritt (JRA) og/eller RA før 16 år
- Funksjonell klasse IV, som definert av ACR-klassifiseringen av funksjonsstatus ved revmatoid artritt
- Enhver kirurgisk prosedyre, inkludert bein/leddkirurgi/synovektomi (inkludert leddfusjon eller erstatning), innen 12 uker før dag 1 eller planlagt innen 48 uker etter dag 1
- Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i et humanisert eller murint monoklonalt antistoff
- Mottak av eventuell vaksinasjon innen 4 uker før dag 1
- Betydelig hjerte- eller lungesykdom, inkludert obstruktiv lungesykdom
- Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom, slik som, men ikke begrenset til nervesystemet, nyre-, lever-, endokrine eller gastrointestinale lidelser
- Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell eller annen infeksjon (inkludert tuberkulose eller atypisk mykobakteriell sykdom, men unntatt soppinfeksjoner i neglesengene) eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika innen 4 uker etter dag 1 eller oralt. antibiotika innen 2 uker etter dag 1
- Anamnese med alvorlig tilbakevendende eller kronisk infeksjon (et røntgenbilde av thorax vil bli utført ved screening hvis en ikke er utført innen 12 uker etter screening som ikke viste noen klinisk signifikant abnormitet)
- Anamnese med eller aktiv primær eller sekundær immunsvikt, inkludert HIV-infeksjon
- Anamnese med kreft, inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter (unntatt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som har blitt skåret ut og kurert)
- Anamnese med betydelige cytopenier eller andre benmargslidelser
- Historie om alkohol-, narkotika- eller kjemisk misbruk innen 24 uker før dag 1
- Graviditet eller amming
- Nevropatier og nevrovaskulopatier som kan forstyrre smerteevaluering
- Dårlig perifer venøs tilgang
- Intoleranse eller kontraindikasjoner for orale eller IV-kortikosteroider
- Positivt hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C antistoffserologi
- For kvinner i fertil alder (inkludert de som har hatt en tubal ligering), en positiv serumgraviditetstest ved screening
- Gjeldende bruk av andre DMARD enn MTX
- Samtidig behandling med et hvilket som helst biologisk middel
- Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker før dag 1 eller fem halveringstider av undersøkelsesmedisinen (avhengig av hva som er lengst)
- Enhver tidligere behandling med rituximab eller andre celledepletende terapier, inkludert CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19, anti-CD11a, anti-CD22, anti-BLys/BAFF og andre anti-CD20 agenter
- Tidligere behandling med et ko-stimuleringsblokkerende middel, inkludert abatacept
- Tidligere behandling med et anti-<alfa>4-integrinmiddel, inkludert natalizumab
- Tidligere behandling innen 6 måneder etter screening med IV og globulin eller Prosorba(R)-kolonnen
- Intraartikulære eller parenterale kortikosteroider innen 4 uker før dag 1
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Arm A: Rituximab Retreatment
1000 mg rituximab intravenøs initial behandling på dag 1 og dag 15 pluss 10-25 mg/uke metotreksat etterfulgt av re-behandling i uke 24-40 bestående av to tilleggsdoser på 1000 mg rituximab med 14 dagers mellomrom pluss 10-25 mg/uke metotreksat .
|
Intravenøs gjentatt dose
Peroral eller parenteral gjentatt dose
Intravenøs gjentatt dose
|
Placebo komparator: Arm B: Placebo Retreatment
1000 mg rituximab intravenøs initial behandling på dag 1 og dag 15 pluss 10-25 mg/uke metotreksat etterfulgt av gjenbehandling i uke 24-40 bestående av to doser placebo med 14 dagers mellomrom pluss 10-25 mg/uke metotreksat.
|
Intravenøs gjentatt dose
Peroral eller parenteral gjentatt dose
Intravenøs gjentatt dose
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Retreated emner med en American College of Rheumatology 20 % (ACR20) respons ved uke 48 i forhold til baseline
Tidsramme: 48 uker
|
ACR20-respons ble definert som en ≥ 20 % forbedring sammenlignet med baseline i både antall ømme ledd (TJC) [68 ledd] og antall hovne ledd (SJC) [66 ledd] samt en ≥ 20 % forbedring i tre av fem tilleggsmålinger : 1) Physician's Global Assessment of disease activity [visuell analog skala: 0=ingen sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet]; 2) Pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet [visuell analog skala: 0=ingen sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet]; 3) Pasientens vurdering av smerte [visuell analog skala: 0=ingen smerte til 100=uutholdelig smerte]; 4) Spørreskjema for helsevurdering [20 spørsmål, 8 komponenter: påkledning/stell, oppreisning, spising, turgåing, hygiene, rekkevidde, grep og aktiviteter, 0=uten vanskeligheter med 3=ikke i stand til å gjøre] og 5) erytrocyttsedimentasjonshastighet.
|
48 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Retreated emner med American College of Rheumatology 50 % (ACR50) respons og American College of Rheumatology 70 % (ACR70) respons ved uke 48 i forhold til baseline
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
ACR50- eller ACR70-respons ble definert som en ≥ 50 % eller 70 % forbedring sammenlignet med baseline i både antall ømme ledd (TJC) [68 ledd] og hovne ledd (SJC) [66 ledd] samt ≥ 50 % eller 70 % forbedring i tre av fem tilleggsmålinger: 1) Physician's Global Assessment of disease activity [visuell analog skala: 0=ingen sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet]; 2) Pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet [visuell analog skala: 0=ingen sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet]; 3) Pasientens vurdering av smerte [visuell analog skala: 0=ingen smerte til 100=uutholdelig smerte]; 4) Spørreskjema for helsevurdering [20 spørsmål, 8 komponenter: påkledning/stell, oppreisning, spising, turgåing, hygiene, rekkevidde, grep og aktiviteter, 0=uten vanskeligheter med 3=ikke i stand til å gjøre] og 5) erytrocyttsedimentasjonshastighet.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i sykdomsaktivitetspoeng ved bruk av 28 leddtellinger (DAS28-ESR) ved uke 48
Tidsramme: 48 uker
|
DAS28-skåren er et mål på pasientens sykdomsaktivitet beregnet ved bruk av antall ømme ledd (TJC) [28 ledd], antall hovne ledd (SJC) [28 ledd], pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet [visuell analog skala: 0=nei sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet] og erytrocyttsedimentasjonshastigheten (ESR) for en total mulig score på 2 til 10. Høyere verdier indikerer høyere sykdomsaktivitet.
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
48 uker
|
Endring fra baseline i sykdomsaktivitetspoeng (DAS28-CRP) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
DAS28-skåren er et mål på pasientens sykdomsaktivitet beregnet ved bruk av antall ømme ledd (TJC) [28 ledd], antall hovne ledd (SJC) [28 ledd], pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet [visuell analog skala: 0=nei sykdomsaktivitet til 100=maksimal sykdomsaktivitet] og C-reaktivt protein (CRP) for en total mulig score på 2 til 10. Høyere verdier indikerer høyere sykdomsaktivitet.
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Prosentandel av tilbaketrukne forsøkspersoner med respons fra European League Against Rheumatism (EULAR) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Endring av sykdomsaktivitetsscore 28 fra baseline ble brukt for å bestemme EULAR-responser med god, moderat eller ingen respons.
For en post-baseline-score ≤ 3,2 var en endring fra baseline på < -1,2 en god respons, < -0,6 til ≥ -1,2 var en moderat respons, og ≥ -0,6 var ingen respons.
For en post-baseline-score > 3,2 til ≤ 5,1, var en endring fra baseline på < -0,6 en moderat respons og ≥ -0,6 var ingen respons.
For en post-baseline-score > 5,1 var en endring fra baseline < -1,2 en moderat respons og ≥ -1,2 var ingen respons.
En god respons kunne ikke oppnås for post-baseline-skårer > 3,2.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: hovne ledd i uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
En revmatolog eller en dyktig artrittbedømmer evaluerte 66 ledd ved baseline og ved uke 48.
En negativ endring fra baseline i antall hovne ledd indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: Tender Joint Count i uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
En revmatolog eller en dyktig artrittbedømmer evaluerte 68 ledd ved baseline og ved uke 48.
En negativ endring fra baseline i Tender Joint Count indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Stanford Health Assessment Questionnaire disability index (HAQ-DI) er et pasientutfylt spørreskjema spesifikt for revmatoid artritt.
Den består av 20 spørsmål som refererer til 8 domener: påkledning/stell, stå opp, spise, gå, hygiene, rekkevidde, grep og vanlige daglige aktiviteter.
Hvert domene har minst to komponentspørsmål.
Det er fire mulige svar for hver komponent, fra 0 (uten problemer) til 4 (ikke i stand til å gjøre). HAQ-DI=summen av dårligste poengsum i hvert domene delt på antall besvarte domener.
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: emnets globale vurdering av sykdomsaktivitet ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Deltakerne vurderte sykdomsaktiviteten ved baseline og uke 48 ved å bruke Visual Analog Scale (VAS) på en skala fra 0 (best) til 100 (verre).
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: Legens globale vurdering av sykdomsaktivitet ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
En revmatolog eller en erfaren artrittbedømmer vurderte pasientens sykdomsaktivitet ved baseline og uke 48 ved å bruke Visual Analog Scale (VAS) på en skala fra 0 (best) til 100 (verre).
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: fagets vurdering av smerte ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Pasientene vurderte smertene ved baseline og uke 48 ved å bruke Visual Analog Scale (VAS) på en skala fra 0 (ingen) til 100 (uutholdelig smerte).
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: C-reaktivt protein ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Blod ble samlet for C-Reactive Protein, en inflammatorisk markør, ved baseline og uke 48.
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i American College of Rheumatology (ACR) kjernesettkomponent: Erytrocyttsedimentasjon (ESR) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Blod ble samlet for erytrocyttsedimentasjonshastighet, en inflammatorisk markør, ved baseline og uke 48.
En negativ endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Prosentandel av tilbakeførte forsøkspersoner med en endring ≥ 0,22 fra baseline i HAQ-DI ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Stanford Health Assessment Questionnaire disability index (HAQ-DI) er et pasientutfylt spørreskjema spesifikt for revmatoid artritt.
Den består av 20 spørsmål som refererer til 8 domener: påkledning/stell, stå opp, spise, gå, hygiene, rekkevidde, grep og vanlige daglige aktiviteter.
Hvert domene har minst to komponentspørsmål.
Det er fire mulige svar for hver komponent, fra 0 (uten vanskeligheter) til 4 (kan ikke gjøres).
HAQ-DI=summen av dårligste skårer i hvert domene delt på antall besvarte domener.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Prosentandel av gjenbehandlede forsøkspersoner med en endring ≥ 0,3 fra baseline i HAQ-DI ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
Stanford Health Assessment Questionnaire disability index (HAQ-DI) er et pasientutfylt spørreskjema spesifikt for revmatoid artritt.
Den består av 20 spørsmål som refererer til 8 domener: påkledning/stell, stå opp, spise, gå, hygiene, rekkevidde, grep og vanlige daglige aktiviteter.
Hvert domene har minst to komponentspørsmål.
Det er fire mulige svar for hver komponent, fra 0 (uten problemer) til 4 (ikke i stand til å gjøre). HAQ-DI=summen av dårligste poengsum i hvert domene delt på antall besvarte domener.
|
Grunnlinje, uke 48
|
ACRn i retirerte emner i uke 48
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
ACRn beregnes for hver deltaker ved å ta den laveste prosentvise forbedringen i (1) antall hovne ledd eller (2) antall ømme ledd eller (3) medianen av de resterende 5 komponentene i ACR-responsen (deltakerens vurdering av sykdomsaktivitet; deltakerens global vurdering av smerte; leges vurdering av sykdomsaktivitet; deltakers vurdering av fysisk funksjon; en akuttfasereaktantverdi - CRP).
En positiv ACRn-score indikerer en forbedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i SF-36 helseoppsummeringspoeng ved uke 48 i retirerte emner
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
SF-36 er et spørreskjema som brukes til å vurdere fysisk funksjon og består av åtte domener: Fysisk fungering, Rolle Fysisk, Kroppslig smerte, Generell helse, Vitalitet, Sosial fungering, Rolle-emosjonell og mental helse.
Transformering og standardisering av disse domenene fører til beregning av de fysiske (PCS) og mentale (MCS) komponentsammendragsmålene.
Poeng fra 0 til 100, med 0 = dårligst poengsum (eller livskvalitet) og 100 = beste poengsum.
En positiv endring fra baseline indikerer bedring.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Endring fra baseline i funksjonell vurdering av kronisk sykdomsterapitretthet (FACIT-F) ved uke 48 i tilbakeførte forsøkspersoner
Tidsramme: Grunnlinje, uke 48
|
FACIT-F er et spørreskjema med 13 elementer.
Pasientene skåret hvert punkt på en 5-punkts skala: 0 (Ikke i det hele tatt) til 4 (Veldig mye).
Jo større pasientens respons på spørsmålene (med unntak av 2 negativt oppgitt), desto større blir pasientens tretthet.
For alle spørsmål, bortsett fra de 2 negativt oppgitte, ble koden reversert og en ny skåre ble beregnet som (4 minus pasientens svar).
Summen av alle svar resulterte i FACIT-Fatigue-score for en total mulig poengsum på 0 (dårlig poengsum) til 52 (bedre poengsum).
En høyere score reflekterer en forbedring i pasientens helsetilstand.
|
Grunnlinje, uke 48
|
Prosentandel av behandlede personer som oppnår DAS28-ESR-remisjon ved uke 48
Tidsramme: Uke 48
|
DAS28-ESR-remisjon ble definert som en DAS28-ESR < 2,6
|
Uke 48
|
Prosentandel av behandlede forsøkspersoner som oppnår DAS28-ESR lav sykdom ved uke 48
Tidsramme: Uke 48
|
DAS28-ESR-skåren er et mål på pasientens sykdomsaktivitet.
Den er basert på antall ømme ledd (28 ledd), antall hovne ledd (28 ledd), pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet (mm) og ESR.
DAS28-ESR-skåre varierer fra 0 - 10. Lav sykdomsaktivitet er definert som å oppnå en DAS28-ESR-score på mindre enn eller lik 3,2.
|
Uke 48
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Anshu Vashishtha, MD PhD, Genentech, Inc.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. januar 2006
Primær fullføring (Faktiske)
1. oktober 2007
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
14. desember 2005
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
14. desember 2005
Først lagt ut (Anslag)
16. desember 2005
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
25. oktober 2013
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
20. september 2013
Sist bekreftet
1. september 2013
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Autoimmune sykdommer
- Leddsykdommer
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Revmatiske sykdommer
- Bindevevssykdommer
- Leddgikt
- Leddgikt, revmatoid
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Antirevmatiske midler
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Dermatologiske midler
- Reproduktive kontrollmidler
- Abortfremkallende midler, ikke-steroide
- Aborterende midler
- Folsyreantagonister
- Rituximab
- Metotreksat
Andre studie-ID-numre
- U3384g
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på placebo
-
SamA Pharmaceutical Co., LtdUkjentAkutt bronkitt | Akutt øvre luftveisinfeksjonKorea, Republikken
-
National Institute on Drug Abuse (NIDA)FullførtCannabisbrukForente stater
-
AstraZenecaParexel; Spandauer Damm 130; 14050; Berlin, GermanyFullførtMannlige personer med type II diabetes (T2DM)Tyskland
-
Heptares Therapeutics LimitedFullførtFarmakokinetikk | SikkerhetsproblemerStorbritannia
-
Texas A&M UniversityNutraboltFullførtGlucose and Insulin Response
-
Longeveron Inc.AvsluttetHypoplastisk venstre hjertesyndromForente stater
-
Regado Biosciences, Inc.FullførtFrivillig friskForente stater
-
ItalfarmacoFullførtBecker muskeldystrofiNederland, Italia
-
Universidade Estadual de LondrinaConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico; Coordination...FullførtSunn | Kroppssammensetning