Mitokondriell dysfunksjon i Phelan-McDermid syndrom

Phelan-McDermid syndrom (PMS) er et resultat av en sletting i 22q13-kromosomregionen. De fleste barn har spesifikk fysisk morfologi og utviklingsforsinkelser med mange kjennetegn ved autismespekterforstyrrelse (ASD), inkludert abnormiteter i sosial utvikling. Atferdsaspektet ved PMS som er parallell med ASD har vakt spesiell interesse ettersom SHANK3-genet, som ligger i 22q13-regionen, er viktig for synaptisk utvikling, og dyre SHANK3 knockout-modeller viser ASD-karakteristikker og bekrefter dermed viktigheten av dette genet i PMS. Til tross for viktigheten av SHANK3-genet, har individer med PMS imidlertid variasjoner i utvikling, oppførsel og medisinske egenskaper som ikke kan forklares fullt ut av SHANK3-slettingen.

Nylig har Frye (2012) bemerket eksistensen av 6 mitokondrielle gener som ligger litt proksimalt til SHANK3-genet i 22q13-regionen. Disse inkluderer gener viktig elektrontransport endringsfunksjon (SCO2, NDUFA6), mitokondriell DNA (TYMP) og RNA (TRMU) metabolisme, fettsyremetabolisme (CPT1B) og trikarboksylsyresyklusfunksjon (ACO2). Siden de fleste individer med PMS har delesjoner som inkluderer kromosomal delesjon utenfor SHANK3-regionen, er det svært sannsynlig at mange, om ikke de fleste, av barn med PMS kan ha delesjoner i disse mitokondrielle genene. Mange av disse genene har vært knyttet til mitokondriell sykdom, selv i heterozygot tilstand. Selv om mitokondriell sykdom bare er anerkjent, er knyttet til en homozygot unormal tilstand (autosomal recessiv), kan tap av ett gen (heterozygot tilstand) resultere i symptomatologi når det er assosiert med delesjoner i andre mitokondrielle eller ikke-mitokondrielle gener. Abnormiteter i mitokondrielle veier kan resultere i nevrologiske og ikke-nevrologiske symptomer, inkludert de som noen ganger ses hos barn med PMS. I tillegg til SHANK3-slettingen, kan abnormiteter i disse mitokondrielle genene forklare variasjoner i utviklingsmønstre og det eventuelle kognitive potensialet.

Referanser: Frye RE. Mitokondriell sykdom i 22q13 dupliseringssyndrom. J Child Neurol. 2012; 27(7):942-9.