Mitochondriale Dysfunktion beim Phelan-McDermid-Syndrom

Das Phelan-McDermid-Syndrom (PMS) resultiert aus einer Deletion innerhalb der Chromosomenregion 22q13. Die meisten Kinder haben eine spezifische körperliche Morphologie und Entwicklungsverzögerungen, wobei viele Merkmale einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) aufweisen, einschließlich Anomalien in der sozialen Entwicklung. Der Verhaltensaspekt von PMS, der ASD entspricht, hat besonderes Interesse geweckt, da das SHANK3-Gen, das in der 22q13-Region liegt, wichtig für die synaptische Entwicklung ist und SHANK3-Knockout-Tiermodelle ASD-Eigenschaften aufweisen, wodurch die Bedeutung dieses Gens bei PMS bestätigt wird. Trotz der Bedeutung des SHANK3-Gens weisen Personen mit PMS jedoch Unterschiede in ihrer Entwicklung, ihrem Verhalten und ihren medizinischen Merkmalen auf, die nicht vollständig durch die SHANK3-Deletion erklärt werden können.

Kürzlich hat Frye (2012) die Existenz von 6 mitochondrialen Genen festgestellt, die etwas proximal zum SHANK3-Gen innerhalb der 22q13-Region liegen. Dazu gehören Gene, die für die Veränderungsfunktion des Elektronentransports (SCO2, NDUFA6), den Stoffwechsel der mitochondrialen DNA (TYMP) und RNA (TRMU), den Fettsäurestoffwechsel (CPT1B) und die Funktion des Tricarbonsäurezyklus (ACO2) wichtig sind. Da die meisten Personen mit PMS Deletionen aufweisen, die chromosomale Deletion außerhalb der SHANK3-Region umfassen, ist es sehr wahrscheinlich, dass viele, wenn nicht die meisten Kinder mit PMS Deletionen in diesen mitochondrialen Genen aufweisen. Viele dieser Gene wurden sogar im heterozygoten Zustand mit mitochondrialen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Selbst wenn eine mitochondriale Erkrankung erkannt wird, ist sie nur mit einem homozygoten anormalen Zustand (autosomal rezessiv) verbunden, der Verlust eines Gens (heterozygoter Zustand) kann jedoch zu Symptomen führen, wenn er mit Deletionen in anderen mitochondrialen oder nicht-mitochondrialen Genen einhergeht. Anomalien in mitochondrialen Bahnen können zu neurologischen und nicht-neurologischen Symptomen führen, einschließlich solcher, die manchmal bei Kindern mit PMS beobachtet werden. Zusammen mit der SHANK3-Deletion könnten Anomalien in diesen mitochondrialen Genen Variationen in den Entwicklungsmustern und dem eventuellen kognitiven Potenzial erklären.

Referenzen: Frye RE. Mitochondriale Erkrankung beim 22q13-Duplikationssyndrom. J Child Neurol. 2012; 27(7):942-9.