Disfunção Mitocondrial na Síndrome de Phelan-McDermid

A Síndrome de Phelan-McDermid (TPM) resulta de uma deleção na região do cromossomo 22q13. A maioria das crianças tem morfologia física específica e atrasos de desenvolvimento com muitas características de exibição de transtorno do espectro do autismo (TEA), incluindo anormalidades no desenvolvimento social. O aspecto comportamental da TPM que se assemelha ao ASD despertou particular interesse, pois o gene SHANK3, que se encontra na região 22q13, é importante para o desenvolvimento sináptico, e modelos nocauteados de SHANK3 em animais demonstram características de ASD, confirmando assim a importância desse gene na TPM. No entanto, apesar da importância do gene SHANK3, indivíduos com TPM apresentam variações em seu desenvolvimento, comportamento e características clínicas que não podem ser totalmente explicadas pela deleção de SHANK3.

Recentemente, Frye (2012) observou a existência de 6 genes mitocondriais que se encontram ligeiramente próximos ao gene SHANK3 na região 22q13. Estes incluem genes importantes na função de alteração do transporte de elétrons (SCO2, NDUFA6), metabolismo do DNA mitocondrial (TYMP) e RNA (TRMU), metabolismo dos ácidos graxos (CPT1B) e função do ciclo do ácido tricarboxílico (ACO2). Uma vez que a maioria dos indivíduos com PMS tem deleções que incluem deleção cromossômica fora da região SHANK3, é muito provável que muitas, se não a maioria, das crianças com PMS possam ter deleções nesses genes mitocondriais. Muitos desses genes têm sido associados a doenças mitocondriais, mesmo no estado heterozigoto. Mesmo que reconhecida, a doença mitocondrial esteja ligada apenas a um estado anormal homozigoto (autossômico recessivo), a perda de um gene (estado heterozigoto) poderia resultar em sintomatologia quando associada a deleções em outros genes mitocondriais ou não mitocondriais. Anormalidades nas vias mitocondriais podem resultar em sintomas neurológicos e não neurológicos, incluindo aqueles às vezes observados em crianças com TPM. Adicionado com a deleção de SHANK3, anormalidades nesses genes mitocondriais poderiam explicar variações nos padrões de desenvolvimento e o eventual potencial cognitivo.

Referências: Frye RE. Doença mitocondrial na síndrome de duplicação 22q13. J Child Neurol. 2012; 27(7):942-9.