Mitochondriale disfunctie bij het Phelan-McDermid-syndroom

Syndroom van Phelan-McDermid (PMS) is het gevolg van een deletie in het chromosoomgebied 22q13. De meeste kinderen hebben een specifieke fysieke morfologie en ontwikkelingsachterstanden en veel vertonen kenmerken van een autismespectrumstoornis (ASS), waaronder afwijkingen in de sociale ontwikkeling. Het gedragsaspect van PMS dat parallel loopt aan ASS heeft bijzondere belangstelling gewekt, aangezien het SHANK3-gen, dat in het 22q13-gebied ligt, belangrijk is voor synaptische ontwikkeling, en dierlijke SHANK3-knock-outmodellen demonstreren ASS-kenmerken en bevestigen daarmee het belang van dit gen in PMS. Ondanks het belang van het SHANK3-gen hebben personen met PMS echter variaties in hun ontwikkeling, gedrag en medische kenmerken die niet volledig kunnen worden verklaard door de SHANK3-deletie.

Onlangs heeft Frye (2012) het bestaan ​​opgemerkt van 6 mitochondriale genen die enigszins proximaal van het SHANK3-gen in het 22q13-gebied liggen. Deze omvatten genen die een belangrijke elektronentransportfunctie veranderen (SCO2, NDUFA6), mitochondriaal DNA (TYMP) en RNA (TRMU) metabolisme, vetzuurmetabolisme (CPT1B) en tricarbonzuurcyclusfunctie (ACO2). Aangezien de meeste personen met PMS deleties hebben die chromosomale deletie omvatten buiten het SHANK3-gebied, is het zeer waarschijnlijk dat veel, zo niet de meeste, kinderen met PMS deleties hebben in deze mitochondriale genen. Veel van deze genen zijn in verband gebracht met mitochondriale aandoeningen, zelfs in de heterozygote toestand. Zelfs als het wordt herkend, is mitochondriale ziekte alleen gekoppeld aan een homozygote abnormale toestand (autosomaal recessief), het verlies van één gen (heterozygote toestand) kan resulteren in symptomatologie wanneer het wordt geassocieerd met deleties in andere mitochondriale of niet-mitochondriale genen. Afwijkingen in de mitochondriale banen kunnen leiden tot neurologische en niet-neurologische symptomen, waaronder die soms worden gezien bij kinderen met PMS. Toegevoegd met de SHANK3-deletie, zouden afwijkingen in deze mitochondriale genen variaties in ontwikkelingspatronen en het uiteindelijke cognitieve potentieel kunnen verklaren.

Referenties: Frye RE. Mitochondriale ziekte bij 22q13 duplicatiesyndroom. J Kind Neurol. 2012; 27(7):942-9.