Prostaglandinhemming for emfysem (PIE)

Studien med prostaglandinhemming for emfysem (PIE) vil avgjøre om en for øyeblikket tilgjengelig terapi, ibuprofen 600 mg tre ganger daglig, kan blokkere PGE-produksjonen i nedre luftveier og om dette resulterer i forbedring i mål på lungereparasjonsfunksjon. Dette er en proof-of-concept-studie. PIE-studien vil legge grunnlaget for ny terapi for å modifisere forløpet av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

KOLS er den tredje ledende dødsårsaken i USA. Ingen tilgjengelig behandling kan meningsfullt gjenopprette lungefunksjonen som går tapt i denne sykdommen. Emfysem er en viktig komponent i KOLS og oppstår når lungeskade overstiger lungens evne til å reparere. Nyere bevis tyder på at reparasjonsprosessene som er tilstede i den normale lungen er mangelfulle hos pasienter med emfysem, og at dette delvis skyldes undertrykkelse av reparasjon av en inflammatorisk mediator: prostaglandin E (PGE). For tiden tilgjengelige terapier kan blokkere PGE-produksjonen, men om dette kan oppnås i lungen ved KOLS er ukjent. PIE-studien vil svare på det spørsmålet.

Dette vil bli oppnådd ved å utføre en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallell gruppestudie som vil sammenligne et mye brukt og godt tolerert ikke-steroid antiinflammatorisk medikament, ibuprofen 600 mg tre ganger daglig, med placebo. PGE vil bli målt direkte i nedre luftveier ved å ta prøver fra lungen med teknikken bronkoalveolær lavage. Sekundære tiltak vil bli gjort, kvantifisering av PGE i indusert sputum og kvantifisering av PGE-metabolitter i blod og urin. I tillegg vil det nåværende forslaget avgjøre om biokjemiske tiltak for lungereparasjon gjenopprettes ved behandlinger som blokkerer PGE-produksjon. Ytterligere utfall vil også bli vurdert, inkludert effekten av behandling på PGD og andre eikosanoider og vurdering av IL-8 og nøytrofiler i sputum og BAL væske og utvalgte inflammatoriske biomarkører tilstede i serum som kan være assosiert med lungefunksjonsnedgang. Til slutt, i en medfølgende tilleggsstudie, vil det nåværende forslaget avgjøre om alveolære makrofager overproduserer PGE og/eller PGD i KOLS og vil avgjøre om mikroRNA miR-146a modulerer produksjonen av disse prostaglandinene, slik vi har demonstrert for lungefibroblaster. Tilleggsstudien vil også avgjøre om genetisk variasjon i en miR-146a er relatert til differensielt uttrykk.

Den foreslåtte forskningen vil derfor avgjøre om hemming av PGE-produksjonen kan oppnås i lungen, hvis dette ser ut til å gjenopprette lungereparasjonsmekanismer og vil bidra til å avgjøre hvem som vil ha nytte av en slik terapeutisk tilnærming. Dette er en svært ny tilnærming til behandling av emfysem og har potensial til å gjenopprette tapt lungefunksjon, et avgjørende udekket medisinsk behov for et stort folkehelseproblem.