Afroamerikanske Alzheimers progresjonsmarkører - CSF og nevro-imaging (A3PM)

Afroamerikanere representerer omtrent 10 % av befolkningen i USA, men er underrepresentert i biomarkørrelaterte aldringsstudier som Alzheimers sykdom Neuro-imaging Initiative (ADNI) og World Wide ADNI. Epidemiologiske studier viser at sammenlignet med ikke-spanske hvite (NHW) amerikanere, har afroamerikanere (AA) mer sannsynlighet for å utvikle mild kognitiv svikt (MCI) og Alzheimers sykdom (AD), har forskjellige genetiske risikoer for å utvikle AD, og ​​opplever forskjellige rater av kognitiv nedgang etter at kognitive symptomer utvikler seg. Alle disse peker på eksistensen av en MCI/AD-endofenotype for AA, selv om få av disse epidemiologiske studiene involverer moderne kjemiske eller avbildende biomarkører assosiert med AD-patologi og progresjon. Foreløpige studier med AA-personer som har gjennomgått CSF-analyse (n=36) viser at AA MCI-personer har større sannsynlighet for å ha normale CSF AD-biomarkører enn NHW MCI-personer, men samtidig større hippocampusatrofi på MR. Forskerne antar at endoteldysfunksjon er en alternativ mekanisme som uavhengig bidrar til kognitiv svekkelse hos AA-subjekter med subterskel AD-patologi på en rase-uavhengig måte, og endoteldysfunksjon øker ytterligere nevrotoksisiteten til AD-assosierte hjerneforandringer i en raseavhengig. mote. Etterforskerne foreslår å bygge videre på suksessen deres med å rekruttere AA-frivillige til hukommelses- og aldringsstudier ved Emory's Registry for Remembrance for å rekruttere en tverrsnittskohort på 75 AA-personer sammen med 75 NHW-personer med normal kognisjon, MCI eller mild AD. De vil teste denne hypotesen gjennom to mål. I mål 1 vil de finne ut om endoteldysfunksjoner uavhengig bidrar til kognitiv nedgang hos AA- og NHW-personer ved å måle cerebrospinalvæskenivåer (CSF) av AD, endotel- og inflammatoriske markører. Hvert forsøksperson vil også gjennomgå MR-analyse for totalareal av hvit substans hyperintensiteter som en avbildningsmarkør for endotelial dysfunksjon. Basert på hypotesen forutsier de at AA MCI/AD-personer er mer sannsynlige enn NHW MCI-personer for å ha normale CSF AD-biomarkører, unormale CSF-endotelmarkører og større antall og område med hyperintensiteter av hvit substans på MR. I mål 2 vil etterforskerne avgjøre om en endotelmarkør - intercellulært adhesjonsmolekyl 1 eller ICAM-1 - genvariant unik for AA forsterker AD nevrotoksisitet for å forklare den større hippocampusatrofien blant AA MCI-personer. Lys56Met ICAM1-genvarianten assosiert med lave ICAM-1-nivåer finnes unikt i 16-20% av AA, og disse forsøkspersonene kan ha svekket nedstrøms aktivering av neprilysin, et Abeta-nedbrytende enzym. Hvis hypotesen er sann, vil AA-personer med Lys56Met-genvarianten ha større sannsynlighet for å ha hippocampusatrofi, temporal-parietal cerebral hypoperfusjon og cerebral amyloidavsetning enn AA-personer og NHW-personer uten genvarianten. Dette kan oppstå ved pseudonormalisering av CSF Abeta2 hvis lave neprilysinnivåer fører til økte Abeta42-nivåer. Vellykket gjennomføring av det nåværende forslaget vil bekrefte det foreløpige funnet av en unik AA-endofenotype innenfor de bredere AD-spektrumlidelsene, direkte undersøke om endoteldysfunksjoner additivt og synergistisk fører til kognitiv nedgang i AD blant AA i en tverrsnittskohort, og hjelpe kraft og designe en fremtidig multi-senter, multi-rasial longitudinell biomarkørstudie for å validere disse tverrsnittsfunnene.